nmathioud for ProslipsisGR - Widget





ΕΓΓΡΑΦΗ ΣΤΟ NEWSLETTER ΤΗΣ PROSLIPSIS.GR
Μάθετε πρώτοι τα νέα ...

  ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΕΥΚΑΙΡΙΕΣ ΣΤΗΝ ΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ
 

 
Βάλτε Αγγελία      Δείτε Αγγελίες      Newsletters       
  Επικοινωνία     
 
 
 
 
 
 
 
 















 
  Επικαιρότητα Επιστροφή    
Τα νεότερα δεδομένα για την επιδημία του κορονοϊού Covid-19 από το Πανεπιστήμιο Αθηνών
 

Proslipsis.gr | Αθήνα 21.4.2020, 10:52

Τα νεότερα δεδομένα για την επιδημία του κορονοϊού Covid-19 μας μεταφέρει το Πανεπιστήμιο Αθηνών. Στη Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου, με Διευθυντή τον Καθηγητή και Πρύτανη Θάνο Δημόπουλο, πραγματοποιείται αποδελτίωση των πιο σημαντικών δημοσιεύσεων και ανακοινώσεων. Στη συγκεκριμένη αποδελτίωση συνέβαλε και ο Καθηγητής του Τμήματος Βιολογίας του ΕΚΠΑ Ιωάννης Τρουγκάκος. 

Μέχρι προσφάτως οι βασικές δημοσιεύσεις που αφορούν στα κλινικά χαρακτηριστικά και την πρόγνωση των ασθενών που πάσχουν από COVID-19, προέρχονται από την Κίνα ή την Ιταλία. Στις 17 Απριλίου 2020, το πολύ έγκυρο ιατρικό περιοδικό «The New England Journal of Medicine» δημοσίευσε μελέτη των Parag Goyal και συνεργατών με δεδομένα από τους πρώτους 393 διαδοχικούς ασθενείς με Covid-19 που νοσηλεύθηκαν σε δύο νοσοκομεία στη Νέα Υόρκη των ΗΠΑ. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (από 48,6 έως 73,7 έτη). Το 60,6% ήταν άνδρες, το 35,8% των ασθενών ήταν παχύσαρκοι, το 50% είχε ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης και το 25% έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη.

Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα κατά τη διάγνωση της νόσου ήταν βήχας (79,4%), πυρετός (77,1%), δύσπνοια (56,5%), μυαλγίες (23,8%), διάρροια (23,7%) και ναυτία / έμετος (19,1%). Στο 90% των ασθενών διαπιστώθηκε  λεμφοπενία, 27% είχαν θρομβοπενία (χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων) και πολλοί ασθενείς είχαν αυξημένες τιμές ενζύμων που παράγονται από το ήπαρ καθώς και ουσιών που είναι ενδεικτικές φλεγμονής. Σε 75% των ασθενών διαπιστώθηκαν παθολογικά ευρήματα στην απλή ακτινογραφία θώρακος που πραγματοποιήθηκε κατά την εισαγωγή των ασθενών στο νοσοκομείο. Σε 130 ασθενείς (33,1%) η COVID-19 παρουσίασε ως επιπλοκή αναπνευστική ανεπάρκεια που οδήγησε σε διασωλήνωση και μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Μέχρι την πιο πρόσφατη ανάλυση των δεδομένων, μόνο το 33,1% αυτών των ασθενών είχαν αποσωληνωθεί. Συνολικά, 40 ασθενείς (10,2%) έχουν αποβιώσει μέχρι τώρα και 260 (66,2%) έχουν λάβει εξιτήριο από το νοσοκομείο. Οι ασθενείς που χρειάστηκαν μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, συγκριτικά με τους υπόλοιπους ασθενείς, ήταν πιο συχνά άνδρες, παχύσαρκοι και παρουσίαζαν αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων και ουσιών στον ορό που είναι ενδεικτικές φλεγμονής όπως φερριτίνη, d-dimer, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και προκαλσιτονίνη. Είναι σημαντικό να σημειώσουμε ότι αρκετοί από τους  ασθενείς παρουσίασαν απότομη επιδείνωση της αναπνευστικής τους λειτουργίας κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους.

Οι εκδηλώσεις της νόσου των 393 ασθενών με Covid-19 στη Νέα Υόρκη ήταν σε σημαντικό βαθμό παρόμοιες με εκείνες των ασθενών που έχουν δημοσιευθεί από την Κίνα. Ωστόσο, τα γαστρεντερικά συμπτώματα (διάρροια, ναυτία, έμετος) ήταν πιο συχνά στους ασθενείς τη Νέας Υόρκης από ότι στους ασθενείς στην Κίνα. Αυτή η διαφορά μπορεί να αντικατοπτρίζει διαφορετικά γεωγραφικά χαρακτηριστικά αλλά είναι σημαντική  πληροφορία για τη διάγνωση της COVID-19. Η παχυσαρκία ήταν πιο συχνή στους ασθενείς της Νέας Υόρκης και μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για αναπνευστική ανεπάρκεια που οδηγεί σε μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Το ποσοστό των ασθενών στη Νέα Υόρκη που αντιμετωπίστηκε με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ήταν 10 φορές υψηλότερο από το αντίστοιχο ποσοστό των ασθενών στην Κίνα. Πιθανοί παράγοντες που μπορεί να συντέλεσαν σε αυτό, ίσως είναι το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με σοβαρή νόσο στη σειρά της Νέας Υόρκης, δεδομένου ότι η νοσηλεία στις Ηνωμένες Πολιτείες αφορά κυρίως ασθενείς με σοβαρή νόσο. 

Την ίδια μέρα το ίδιο περιοδικό δημοσίευσε εργασία των Sripal Bangalore και συνεργατών που περιγράφουν σειρά 18 ασθενών με Covid-19 που παρουσίασαν διαταραχές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ανάσπαση του διαστήματος ST), που είναι ενδεικτικές για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σε μερικούς από αυτούς τους ασθενείς το υπερηχογράφημα καρδιάς έδειξε μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας ή/και διαταραχές στην κίνηση των τοιχωμάτων της καρδιάς. Εννιά από τους δεκαοχτώ ασθενείς υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία των στεφανιαίων αγγείων και σε έξι από αυτούς διαπιστώθηκε σημαντικού βαθμού στένωση  που αντιμετωπίστηκε με διαδερμική αγγειοπλαστική. Σε 8 από τους 18 ασθενείς διαγνώστηκε έμφραγμα του μυοκαρδίου. Συνολικά 13 ασθενείς (72%) απεβίωσαν κατά τη νοσηλεία τους.

Σύμφωνα με τους συγγραφείς, το έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς με Covid-19 θα μπορούσε να οφείλεται σε ρήξη αθηρωματικής πλάκας, σε σύνδρομο «καταιγίδας κυτταροκινών», σε υποξική βλάβη, σε σπασμό των στεφανιαίων αγγείων, σε μικροθρόμβους που αναπτύχθηκαν λόγω ενδοθηλιακής βλάβης ή σε συνδυασμό των παραπάνω.  

Οι παραπάνω μελέτες επιβεβαιώνουν την άποψη ότι η λοίμωξη COVID-19 αποτελεί πολυσυστηματική νόσο και γι’ αυτό καθίσταται απαραίτητη η αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων ασθενών από ομάδα ιατρών διαφορετικών ειδικοτήτων. Χρειαζόμαστε περισσότερα δεδομένα από ασθενείς με COVID-19 που διαγνώστηκαν σε κράτη εκτός της Κίνας για να δούμε με μεγαλύτερη ακρίβεια ποια είναι η πρόγνωση της νόσου. 


Τα χαρακτηριστικά της μόλυνσης του κορωνοϊού SARS-CoV-2 σε παιδιά
Η εξέλιξη της νόσου COVID-19 σε παιδιά που μολύνονται από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 είναι, σε σχέση με τους ενήλικες, σχετικά ήπια. Παρόλα αυτά στα βρέφη η νόσος μπορεί να εμφανίσει σοβαρές επιπλοκές. Ως εκ τούτου η κατανόηση της νόσου στα παιδιά αποτελεί σημαντικό βήμα για την ανάπτυξη στρατηγικών θεραπείας στην κλινική αλλά και περιορισμού της μετάδοσής της.

Σε μια πολύ πρόσφατη δημοσίευση στη περιοδικό PEDIATRICS (Official Journal of the American Academy of Pediatrics) (Vol 145, No 6, June 2020) οι ερευνητές μελέτησαν δεδομένα από 2.135 περιπτώσεις παιδιών με COVID-19 που καταγράφηκαν στο κέντρο Ελέγχου νοσημάτων και πρόληψης της Κίνας. Η μέση ηλικία των παιδιών ήταν τα 7 έτη (εύρος ηλικιών 2-13 έτη) και 1208 παιδιά ήταν αγόρια. Παραπάνω από 90% των παιδιών ήταν ασυμπτωματικά ή εμφάνισαν ήπια ή ενδιάμεσης κλινικής βαρύτητας συμπτώματα, ενώ η μέση περίοδο από την εμφάνιση συμπτωμάτων μέχρι τη διάγνωση ήταν 2 ημέρες. Βρέθηκε είναι ότι παιδιά όλων των ηλικιών είναι δεκτικά σε μόλυνση από τον ιό, χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές (αν και εμφανίστηκε μια σχετική «προτίμηση» του ιού για τα αγόρια) όσον αφορά στο φύλο. Αν και η κλινική εικόνα των παιδιών με COVID-19 είναι σημαντικά πιο ήπια σε σχέση με τους ενήλικες (καταγράφηκε ένας θάνατος μεταξύ των 2.135 παιδιών), η νόσος στα βρέφη είναι δυνατόν να εμφανίσει σοβαρή κλινική εικόνα. Ο λόγος για τον οποίο υπάρχει αυτή η διαφοροποίηση στην κλινική εικόνα της νόσου μεταξύ παιδιών και ενηλίκων παραμένει ασαφής, αλλά πιθανώς σχετίζεται με την μικρότερη (σε σχέση με του ενήλικες) έκφραση στα παιδιά του υποδοχέα ACE2 μέσω του οποίου ο ιός επιμολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα. Επίσης η συχνή έκθεση των παιδιών σε ιογενείς επιμολύνσεις του αναπνευστικού τη χειμερινή περίοδο ίσως συντηρεί ένα πιο ενεργό ανοσοποιητικό σύστημα σε σχέση με τους ενήλικες. Εναλλακτικά, καθώς το ανοσοποιητικό σύστημα των παιδιών δεν έχει ολοκληρώσει την ανάπτυξη του ίσως αποκρίνεται διαφορετικά, σε σχέση με τους ενήλικες στα παθογόνα. Σε κάθε περίπτωση οι παραπάνω υποθέσεις παραμένουν υποκείμενες περαιτέρω έρευνας.

Μια άλλη μεγάλη μελέτη (Gudbjartsson DF et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. NEJM 14Apr20) που πραγματοποιήθηκε στον Ισλανδικό πληθυσμό και συμπεριέλαβε 9199 άτομα στους οποίους έγινε στοχευμένος έλεγχος καθώς και 13080 άτομα που συμμετείχαν σε πληθυσμιακό έλεγχο χωρίς συγκεκριμένα κριτήρια, επιβεβαίωσε ότι τα παιδιά κάτω των 10 ετών ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν θετικό τεστ από τους υπόλοιπους, τόσο κατά το στοχευμένο όσο και κατά τον πληθυσμιακό έλεγχο.

Σε αυτό το πλαίσιο, υπενθυμίζεται ότι στην Ελλάδα, σύμφωνα με την ειδική επιτροπή που συντονίζεται από τις Καθηγήτριες Βάνα Παπαευαγγέλου και Μαρίζα Τσολιά, έλεγχος για COVID-19 θα πρέπει να διενεργείται στα παιδιά́ ηλικίας κάτω των 16 ετών με:
1. Σοβαρή́ Οξεία Λοίμωξη του Αναπνευστικού́ που χρειάζονται νοσηλεία ή που νοσηλεύονται με πυρετό́ χωρίς άλλη σαφή́ αιτιολογία
2. Φιλοξενούμενα σε κλειστές δομές που εκδηλώνουν οξεία λοίμωξη του αναπνευστικού́ με πυρετό́ και βήχα ή δύσπνοια
3. Παιδιά́ με σοβαρή́ χρόνια υποκείμενη νόσο (π.χ. χρόνια πνευμονοπάθεια, χρόνιo καρδιαγγειακό́ νόσημα, σακχαρώδη διαβήτη, σοβαρή́ ανοσοκαταστολή) που εκδηλώνουν οξεία λοίμωξη του αναπνευστικού́ με πυρετό́ και βήχα ή δύσπνοια.

Σε σχέση με τα παραπάνω ευρήματα σε μια πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Nature Medicine (Vol 26, April 2020, 502–505) μελετήθηκε η επιδημιολογική και κλινική εικόνα 10 παιδιών με θετική διάγνωση για COVID-19 και νοσοκομειακή παρακολούθηση. Δεν παρατηρήθηκαν ειδικά για τη νόσο συμπτώματα, ενώ κανένα παιδί δε χρειάστηκε αναπνευστική υποστήριξη. Επίσης ο ακτινολογικός έλεγχος δεν έδειξε σημάδια πνευμονίας, μιας επιπλοκής που συνοδεύει συχνά τη νόσο στους ενήλικες. 


SARS-CoV-2 και ιογενής σήψη: παρατηρήσεις και υποθέσεις
Στην κλινική πρακτική, οι Li και συνεργάτες, The Lancet, 17 Apr 2020,  παρατήρησαν ότι πολλοί ασθενείς με σοβαρή ή κρίσιμη νόσο ανέπτυξαν τυπικές κλινικές εκδηλώσεις σοκ, συμπεριλαμβανομένων των ψυχρών άκρων και των ασθενών περιφερικών σφύξεων, ακόμη και σε απουσία υπερβολικής υπότασης. Η κατανόηση του μηχανισμού της ιογενούς σήψης στη λοίμωξη COVID-19 είναι απαραίτητη για την ανεύρεση καλύτερης κλινικής φροντίδας για αυτούς τους ασθενείς. Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι μια διαδικασία που ονομάζεται ιική σήψη είναι ζωτικής σημασίας στο μηχανισμό της νόσου. 
Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι σε ήπιες περιπτώσεις, τα μακροφάγα των πνευμόνων, που ευθύνονται για την έναρξη φλεγμονωδών αντιδράσεων στους πνεύμονες, είναι σε θέση να καταπολεμήσουν τον ιό μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Εκτός σε σοβαρές περιπτώσεις, εκτός από τα επιθηλιακά κύτταρα, ο SARS-CoV-2 μπορεί επίσης να προσβάλει τα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, γεγονός που οδηγεί σε μεγάλη ποσότητα εξιδρώματος στην κοιλότητα των κυψελίδων. Ως απόκριση στη μόλυνση από SARS-CoV-2, τα κυψελιδικοί μακροφάγα ή/και τα επιθηλιακά κύτταρα θα μπορούσαν να παράγουν διάφορες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και χημειοκίνες. Σε αυτή την περίπτωση όμως, τα μονοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα χημειοτακτικά οδεύουν προς τη θέση της μόλυνσης για να καθαρίσουν τα εκκρίματα εντός των κυψελίδων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη φλεγμονή. Σε αυτήν τη διαδικασία, λόγω της μείωσης του αριθμού και της δυσλειτουργίας των λεμφοκυττάρων, η προσαρμοστική ανοσοαπόκριση δε δύναται να ξεκινήσει αποτελεσματικά. Η ανεξέλεγκτη λοίμωξη από τον ιό οδηγεί σε περισσότερη διήθηση από μακροφάγα και σε περαιτέρω επιδείνωση της πνευμονικής βλάβης. Εν τω μεταξύ, η άμεση προσβολή άλλων οργάνων, η ανοσολογική παθογένεια λόγω της συστηματικής καταιγίδας κυτταροκινών και η δυσλειτουργική μικροκυκλοφορία ολοκληρώνουν την εικόνα της ιογενούς σήψης. Επομένως, η αποτελεσματική αντιιική θεραπεία και οι προσεγγίσεις για τη ρύθμιση της έμφυτης ανοσοαπόκρισης και την αποκατάσταση της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης είναι απαραίτητα για τη διακοπή του φαύλου κύκλου και τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών.

3. Παράγοντες κινδύνου θανατηφόρου έκβασης σε νοσηλευόμενα άτομα με νόσο COVID-19 - εθνική ανάλυση από την Κίνα
Στο περιοδικό Chest (Chest. 2020 Apr 15.), οι Chen και συνεργάτες αναλύουν τους παράγοντες κινδύνου για αυξημένη πιθανότητα θανάτου σε ασθενείς με COVID-19. Αναλύθηκαν τα χαρακτηριστικά από μια αναδρομική ομάδα 1590 νοσηλευόμενων ατόμων με COVID-19 από ολόκληρη την Κίνα. Η ομάδα των μη επιζώντων είχε υψηλότερη συχνότητα ηλικιωμένων ατόμων, ατόμων με συνυπάρχουσα χρόνια ασθένεια, δύσπνοια και εργαστηριακές ανωμαλίες κατά την εισαγωγή, σε σύγκριση με την ομάδα των επιζώντων. Η στατιστική ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι η ηλικία≥75 έτη, η ηλικία μεταξύ 65-74 ετών, η στεφανιαία νόσος, η αγγειακή νόσος του εγκεφάλου, η παρουσία δύσπνοιας, η τιμή προκακασιτονίνης > 0,5ng / ml, και η τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης > 40U / λίτρο ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με θανατηφόρο έκβαση. Αυτή η ανάλυση προσφέρει σημαντικές πληροφορίες στους κλινικούς ιατρούς ώστε να αναγνωρίζουν και να εντοπίζουν έγκαιρα και να χορηγούν κατάλληλη θεραπεία σε ασθενείς με COVID-19 και υψηλό κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης.

* Σύνδεσμοι που παραπέμπουν σε πρόσφατη δημοσίευση από το ΕΚΠΑ με ανασκόπηση των αιματολογικών επιπλοκών του COVID-19.
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=dimopoulos+ma
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25829


Αυτοάνοσα (ρευματολογικά) νοσήματα, η θεραπεία τους και η νόσηση από COVID-19
Τα αυτοάνοσα νοσήματα πλήττουν εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως και περιλαμβάνουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και τις φλεγμονώδεις παθήσεις των εντέρων, μεταξύ άλλων. Σε όλες αυτές τις ασθένειες αποτελεί κοινό τόπο η υπερπαραγωγή κυτταροκινών. Πράγματι, οι αναστολείς κυτταροκινών, όπως το infliximab, το adalimumab (παράγοντας νέκρωσης όγκου [TNF]) και το ustekinumab (αντι-ιντερλευκίνη [IL] -12 / IL-23) χρησιμοποιούνται  ευρέως για την επίτευξη βαθιών και μακροχρόνιων υφέσεων. Δυστυχώς, ωστόσο, η χρήση αυτών των θεραπειών αυξάνει τον κίνδυνο βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων καθώς και επανενεργοποίηση ιών σε περιπτώσεις προηγούμενης ιογενούς μόλυνσης (πχ έρπης). Σε δημοσίευσή τους στο περιοδικό The Lancet Rheumatology στις 6 Απριλίου, οι Monteleone G και συνεργάτες ανέλυσαν το ρόλο των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα και το κίνδυνο σοβαρής νόσου COVID-19.  

Οι ασθενείς με διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος που λαμβάνουν αναστολείς κυτταροκινών θα μπορούσαν να συμπεριληφθούν στα άτομα με συννοσηρότητα, καθώς αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν τη λειτουργία μορίων που εμπλέκονται στην υπεράσπιση του ξενιστή έναντι παθογόνων παραγόντων. Παραδόξως, ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί καμία αύξηση πνευμονίας λόγω SARS-CoV-2 σε τέτοιους ασθενείς μέχρι τώρα. Επομένως, τίθεται το ερώτημα εάν ασθενείς με ανοσιακές διαταραχές που λαμβάνουν αναστολείς κυτταροκινών αντιπροσωπεύουν μια προνομιούχο ομάδα έναντι στη λοίμωξη COVID-19. Η ανάλυση του προφίλ κυτταροκινών που χαρακτηρίζει σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 υποδηλώνει ότι αυτή η υπόθεση μπορεί να ισχύει.

Οι περισσότερες κυτταροκίνες (IL-6, IL-1, TNF και ιντερφερόνη-γ) που εκκρίνονται κατά τη διάρκεια μιας καταιγίδας κυτταροκινών σε ασθενείς με COVID-19 παράγονται επίσης σε υψηλές ποσότητες κατά τη διάρκεια παροξυσμών ανοσιακών διαταραχών και αντιπροσωπεύουν σημαντικούς θεραπευτικούς στόχους. Οι ερευνητές εικάζουν ότι ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές που λαμβάνουν αναστολείς της IL-6 ή ενώσεις που καταστέλλουν ανοσολογικές οδούς που οδηγούν στην παραγωγή IL-6 ή στη μεσολάβηση της σηματοδότησης της IL-6, θα μπορούσαν να προστατεύονται σε κάποιο βαθμό από την πνευμονία που προκαλείται από SARS-CoV-2. Παρόλο που αναμένονται συγκεκριμένα στοιχεία για την υποστήριξη αυτής της υπόθεσης, οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς αυτούς σχετικά με την ανάγκη να παραμείνουν στη θεραπεία τους με αναστολείς κυτταροκινών και οι ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενες διαταραχές πρέπει να παραμείνουν στη φαρμακευτική αγωγή που λαμβάνουν σύμφωνα με τις οδηγίες του θεράποντος. Επιπλέον, τονίζεται ότι τέτοιες θεραπείες δεν παρέχουν προστασία έναντι λοίμωξης και συνεπώς οι ασθενείς με ανοσιακές διαταραχές θα πρέπει να ακολουθούν ευλαβικά τα μέτρα ατομικής προστασίας και κοινωνικής αποστασιοποίησης.


Η ακτινογραφία θώρακος και η αξονική θώρακος σε ασθενείς στη διάρκεια της πανδημίας COVID-19
Διεθνής ομάδα επιστημόνων αξιολόγησε όλα τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με το ρόλο της απεικόνισης του θώρακα με ακτινογραφία θώρακα (CXR) και υπολογιστική τομογραφία (CT) στη διαχείριση ασθενών κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 και τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στα περιοδικά CHEST και Radiology: Rubin GD et al. The Role of Chest Imaging in Patient Management during the COVID-19 Pandemic: A Multinational Consensus Statement from the Fleischner Society. Chest/Radiology στις 7 Απριλίου 2020.
 
Οι κύριες συστάσεις είναι:
1. Η απεικόνιση δεν ενδείκνυται συνήθως ως δοκιμή διαλογής για COVID-19 σε ασυμπτωματικά άτομα
2. Η απεικόνιση δεν ενδείκνυται για ασθενείς με ήπια σημεία και συμπτώματα COVID-19, εκτός εάν κρίνονται υψηλού κινδύνου για επιπλοκές της νόσου.
3. Η απεικόνιση ενδείκνυται για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά σημεία και συμπτώματα COVID-19, ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα των ειδικών διαγνωστικών δοκιμασιών για COVID-19.
4. Η απεικόνιση ενδείκνυται για ασθενείς με COVID-19 και ενδείξεις επιδείνωσης της αναπνευστικής κατάστασης.
5. Σε καταστάσεις με περιορισμένους πόρους, όπου η πρόσβαση στην CT είναι περιορισμένη, η ακτινογραφία μπορεί να προτιμάται για ασθενείς με COVID-19, εκτός εάν τα χαρακτηριστικά της επιδείνωσης της αναπνευστικής δυσκολίας επιβάλλουν τη χρήση αξονικής τομογραφίας.

Πρόσθετες συστάσεις
6. Οι ημερήσιες ακτινογραφίες στο στήθος δεν ενδείκνυνται σε σταθερούς διασωληνωμένους ασθενείς με COVID-19
7. Η CT ενδείκνυται σε ασθενείς με λειτουργική ανεπάρκεια ή / και υποξαιμία μετά από ανάρρωση από COVID-19.
8. Ο ειδικός διαγνωστικός έλεγχος για να βρούμε αν ασθενείς πάσχουν από COVID-19 ενδείκνυται σε άτομα που στην αξονική του θώρακά τους δείχνουν ότι είχαν ευρήματα που υποδηλώνουν COVID-19 λοίμωξη.


Ειδικά σημεία εισόδου κορωνοϊού στα πνευμονοκύτταρα καπνιστών και ασθενών με χρόνια αναπνευστική πνευμονοπάθεια ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο σοβαρής μόλυνσης από COVID-19
Τα αποτελέσματα της έρευνας από Καναδούς επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο British Columbia (Leung J et al. European Respiratory Journal 2020) δείχνουν ότι η διακοπή του καπνίσματος θα μπορούσε να μειώσει την πιθανότητα η μόλυνση από SARS-CoV-2 να οδηγήσει σε σοβαρή ασθένεια COVID-19. Οι μελέτες έδειξαν ότι τα πνευμονικά κύτταρα των ανθρώπων που είναι σήμερα καπνιστές τσιγάρων και των ατόμων με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) έχουν αυξημένα επίπεδα του υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ACE-2) που χρησιμοποιεί ο ιός SARS-CoV-2 για να αποκτήσει πρόσβαση σε κύτταρα ξενιστή και να προκαλέσει μόλυνση.

Διαπιστώθηκε επίσης ότι οι πρώην καπνιστές είχαν παρόμοια επίπεδα ACE-2 με άτομα που δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Αυτό υποδηλώνει η διακοπή του καπνίσματος έχει νόημα ακόμα και τώρα για να προστατευτεί κανείς από σοβαρή λοίμωξη COVID-19. Τα αυξημένα επίπεδα ACE-2 σε καπνιστές μπορεί να υποδηλώνουν μια απάντηση του οργανισμού που αποσκοπεί στην προστασία των πνευμόνων από την οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλούν οι ουσίες του τσιγάρου. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς με ΧΑΠ θα πρέπει να συμβουλεύονται να τηρούν αυστηρά τα μέτρα κοινωνικής αποστασιοποίησης και τη σωστή υγιεινή των χεριών για την πρόληψη της μόλυνσης διότι η αύξηση των επιπέδων ACE-2 είναι μη εύκολα αναστρέψιμη.


Η αντίδραση των ΗΠΑ στην πανδημία του κορωνοϊού – Τα βήματα για την επάνοδο στην κανονικότητα
Το Αμερικανικό Ινστιτούτο Επιχειρήσεων, σε συνεργασία με τη σχολή του Johns Hopkins Center για την Υγειονομική Ασφάλεια, δημοσίευσε μια έκθεση στις 28 Μαρτίου με τίτλο «Εθνική Ανταπόκριση στον Κορωνοϊό: Ένας οδικός χάρτης για την εκ νέου λειτουργία».

Περιγράφονται συγκεκριμένες κατευθύνσεις για την προσαρμογή της στρατηγικής για τη δημόσια υγεία, καθώς περιορίζεται η εξάπλωση της επιδημίας COVID-19 και σχεδιάζονται νέα εργαλεία και προσεγγίσεις για την πρόληψη περαιτέρω εξάπλωσης της νόσου.
 
Για να απομακρυνθούμε σταδιακά από την εξάρτηση από την κοινωνική αποστασιοποίηση ως κύριο εργαλείο για τον έλεγχο της μελλοντικής εξάπλωσης, χρειαζόμαστε:
1. Καλύτερα στοιχεία για τον προσδιορισμό των περιοχών εξάπλωσης και του ποσοστού έκθεσης και ανοσίας στον πληθυσμό.
2. Βελτιώσεις στις κρατικές και τοπικές δυνατότητες του υγειονομικού συστήματος, στις υποδομές δημόσιας υγείας για την έγκαιρη αναγνώριση των κρουσμάτων, στην απομόνωση των κρουσμάτων και επαρκές ιατρικό υλικό.
3. Θεραπευτικές, προφυλακτικές και προληπτικές θεραπείες και πιο ενημερωμένες ιατρικές παρεμβάσεις που μας δίνουν τα εργαλεία για την προστασία των πιο ευάλωτων ανθρώπων και βοηθούν στη διάσωση εκείνων που μπορεί να γίνουν βαριά άρρωστοι.

Οι ερευνητές αναγνώρισαν τέσσερις φάσεις για την επάνοδο στην κανονικότητα
Φάση 1 – Επιβράδυνση της μετάδοσης
Φάση 2 – Σταδιακή άρση μέτρων ανά πολιτεία
Φάση 3 – Διασφάλιση ικανοποιητικού ανοσιακού επιπέδου στο γενικό πληθυσμό (εμβόλια, αποτελεσματική θεραπεία) και καθολική άρση των μέτρων
Φάση 4 – Ετοιμότητα για την επόμενη πανδημία


Ασφάλεια τροφίμων κατά την πανδημία Covid- 19  
Με δημοσίευσή τους στο περιοδικό JAMA, οι A. N. Desai και D. M. Aronoff στις 9 Απριλίου 2020, προσφέρουν συμβουλές για το γενικό κοινό σχετικά με την ασφάλεια των τροφίμων την εποχή της πανδημίας COVID-19.

Α) Μεταδίδεται ο SARS-CoV-2 με τα τρόφιμα; 
O SARS-CoV-2 μεταδίδεται κυρίως από άτομο σε άτομο μέσω σταγονιδίων του αναπνευστικού που εισέρχονται στο στόμα, στη μύτη ή στα μάτια με μολυσμένα χέρια. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι ο SARS-CoV-2 μεταδίδεται μέσω κατανάλωσης τροφίμων.

Β) Πώς μπορώ να μείνω ασφαλής ενώ ψωνίζω;
Για να αποφύγετε τη μετάδοση, διατηρήστε απόσταση τουλάχιστον 2-3 μέτρων μεταξύ του εαυτού σας και των άλλων αγοραστών. Αποφύγετε χειραψίες, εναγκαλισμούς ή άλλη φυσική επαφή. Προσπαθήστε να σκουπίσετε συχνά επιφάνειες, όπως καροτσάκια παντοπωλείων ή λαβές καλαθιού, με απολυμαντικά, εάν υπάρχουν. Αποφύγετε να αγγίζετε το πρόσωπό σας. Φορώντας μια πάνινη μάσκα στο κατάστημα μπορεί να μειωθεί ο κίνδυνος να μολυνθείτε και υπενθυμίζετε στους άλλους να τηρούν την κοινωνική αποστασιοποίηση. Πριν φύγετε από το κατάστημα ή όταν περιμένετε στη γραμμή αναμονής για πληρωμή, χρησιμοποιήστε απολυμαντικό για τα χέρια εάν υπάρχει.

Αποφύγετε τις αγορές στο κοινό εάν έχετε συμπτώματα όπως πυρετό ή βήχα. Εάν είστε συμπτωματικοί, η χρήση μάσκας μπορεί να αποτρέψει τη μετάδοση σε άλλους. Το συχνό πλύσιμο των χεριών και η διατήρηση της απόστασης μεταξύ του εαυτού σας και των άλλων είναι οι καλύτεροι τρόποι πρόληψης της ασθένειας.

Γ) Ποιες προφυλάξεις πρέπει να λάβω κατά την αποσυσκευασία;
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να παραμείνει μολυσματικός σε επιφάνειες ή αντικείμενα για έως και 72 ώρες, αλλά ο το μεγαλύτερο μέρος των ιικών σωματιδίων στην επιφάνεια των κοινών υλικών καθίστανται αδρανή (μη λοιμώδη) μετά τις πρώτες 24 ώρες. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ότι τα σωματίδια του ιού σε αυτά τα προϊόντα μεταδίδουν ασθένειες. Το εσωτερικό περιεχόμενο των σφραγισμένων δοχείων είναι απίθανο να μολυνθεί. Εάν χρησιμοποιείτε μια τσάντα για ψώνια μίας χρήσης, απορρίψτε την μόλις εισέλθετε στο σπίτι σας. Οι επαναχρησιμοποιούμενες σακούλες μπορούν να αποθηκευτούν για μεταγενέστερη χρήση. Μετά την αποσυσκευασία, πλύνετε τα χέρια σας με σαπούνι και νερό για τουλάχιστον 20 δευτερόλεπτα ή χρησιμοποιήστε απολυμαντικό χεριών που περιέχει τουλάχιστον 60% αλκοόλ. Σκουπίστε τις επιφάνειες με οικιακά απολυμαντικά που έχουν καταχωρηθεί στον Οργανισμό Προστασίας Περιβάλλοντος.

Δ) Ποιες προφυλάξεις πρέπει να λάβω κατά την προετοιμασία του φαγητού;
Εάν καταναλώνετε τροφές αμέσως μετά την αποσυσκευασία των ειδών διατροφής σας, βεβαιωθείτε ότι εφαρμόζετε καλή υγιεινή χεριών πριν φάτε. Μην μοιράζεστε πιάτα ή ασημικά σκεύη με άλλους. Ξεπλύνετε πολύ καλά τα φρούτα και τα λαχανικά με νερό πριν την κατανάλωση.


Παρηγορητική χρήση ρεμδεσιβίρης (remdesivir) σε ασθενείς με Covid-19
Στις 03/04/2020 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων εξέδωσε θετική οδηγία σχετικά με την παρηγορητική χρήση της ρεμδεσιβίρης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19 που χρήζουν μηχανικής υποστήριξης. Έχει αναφερθεί ότι τέτοιοι ασθενείς έχουν θνητότητα τουλάχιστον 50%. Δεν υπάρχουν ειδικές θεραπείες με καθορισμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια για τη θεραπεία του COVID-19. Επομένως, σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, η στοχευμένη προϋπόθεση πληροί τα κριτήρια για την παρηγορητική χρήση, εφόσον υπάρχει απειλητική για τη ζωή ασθένεια που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί ικανοποιητικά με οποιοδήποτε φάρμακο που έχει εγκριθεί επί του παρόντος.
 
Σε αυτό το πλαίσιο, δημοσιεύτηκε στο περιοδικό The New England Journal of Medicine στις 10 Απριλίου 2020 από τους Grein και διεθνή ομάδα επιστημόνων τα αποτελέσματα από την παρηγορητική χρήση ρεμδεσιβίρης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19. Από τους 53 ασθενείς των οποίων τα δεδομένα  αναλύθηκαν, 22 ήταν στις Ηνωμένες Πολιτείες, 22 στην Ευρώπη ή στον Καναδά και 9 στην Ιαπωνία. Κατά την ένταξη στο πρόγραμμα, 30 ασθενείς (57%) έλαβαν μηχανικό αερισμό και 4 (8%) έλαβαν εξωσωματική οξυγόνωση μέσω μεμβράνης. Μετά από μέσο διάστημα παρακολούθησης 18 ημερών, 36 ασθενείς (68%) εμφάνισαν βελτίωση ως προς την ανάγκη υποστήριξης σε οξυγόνο, συμπεριλαμβανομένων 17 από τους 30 ασθενείς (57%) που έλαβαν μηχανικό εξαερισμό και οι οποίοι αποσωληνώθηκαν.

Συνολικά 25 ασθενείς (47%) έλαβαν εξιτήριο και 7 ασθενείς (13%) πέθαναν. Η θνησιμότητα ήταν 18% (6 στους 34) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μηχανικό αερισμό και 5% (1 στους 19) μεταξύ εκείνων που δεν έλαβαν μηχανικό αερισμό. Ωστόσο, ο τελικός καθορισμός της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φαρμάκου ρεμδεσιβίρη απαιτεί τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες που αναμένεται να δημοσιευθούν τους επόμενους μήνες. 


To Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών και η αντιμετώπιση του σε σοβαρή λοίμωξη COVID-19 
Ευστάθιος Καστρίτης, Αν. Καθηγητής Θεραπευτικής Παθολογίας-Ογκολογίας , 
Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας- Ογκολογίας, Πρύτανης ΕΚΠΑ 
Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα  

Τον Δεκέμβριο του 2019, ένα νέο στέλεχος κορωνοϊού, που προκαλεί ένα σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, και ανάλογα έλαβε το όνομά του (κορωνοϊός που προκαλεί σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο 2 : severe acute respiratory syndrome–coronavirus 2 (SARS-CoV-2)), ταυτοποιήθηκε στην Wuhan της Κίνας. Μαζί με τον προηγούμενο κορωνοϊό  SARS-CoV  και τον κορωνοϊό που προκαλεί το  «αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής» [Middle East respiratory syndrome–coronavirus (MERS-CoV)], ο SARS-CoV-2 είναι ο τρίτος κορωνοϊός που προκαλεί σοβαρή αναπνευστική νόσο στον άνθρωπο. Η αναπνευστική νόσος από τον SARS-CoV-2, ονομάστηκε νόσος από κορωνοϊό 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19), αναγνωρίστηκε ως πανδημία από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) τον Μάρτιο του 2020 και μέχρι σήμερα, μέσα σε 1-2 περίπου μήνες έχει δραματικές παγκόσμιες οικονομικές και υγειονομικές επιπτώσεις. 

Στο περιοδικό Science, ένα από τα πιο έγκυρα επιστημονικά περιοδικά του πλανήτη, δημοσιεύτηκε μια ανασκόπηση των δεδομένων που αφορούν στο Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών  (Cytokine release syndrome CRS) (1) που παρατηρείται σε αρρώστους που πάσχουν από COVID-19  και θεωρείται ένας βασικός μηχανισμός που οδηγεί σε κατάρρευση την λειτουργία οργάνων όπως ο πνεύμονας και το καρδιαγγειακό σύστημα, τους νεφρούς και το ήπαρ.   To Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών δεν είναι μια άγνωστη επιπλοκή αλλά ένα σύνδρομο που παρατηρείται και σε άλλα νοσήματα, είτε μετά από λοίμωξη είτε μετά από φάρμακα ή κυτταρικές θεραπείες που ενεργοποιούν υπερβολικά το ανοσοποιητικό. 

Αν και τα δεδομένα αλλάζουν ταχύτατα, μέχρι και 20% των περιπτώσεων COVID-19 θα εμφανίσουν σοβαρά συμπτώματα που εκδηλώνονται με πυρετό και πνευμονία, που οδηγεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Αυτή η επιπλοκή παρομοιάζει με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας που προκαλείται από το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών και το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (sHLH) που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με SARS-CoV και MERS-CoV καθώς και με το σύνδρομο που παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία που λαμβάνουν γενετικά τροποποιημένα αυτόλογα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών είναι η κύρια αιτία σοβαρής νοσηρότητας σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί με τον SARS-CoV και τον MERS-CoV. 

Οι αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό της κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών είναι χαρακτηριστικά της σοβαρής λοίμωξης με MERS-CoV. Υψηλά επίπεδα τέτοιων κυτταροκινών και μορίων-ελκυστών (chemo-attractants)  βρέθηκαν σε αρρώστους με λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-1, με τον οποίο ο SARS-CoV-2 έχει στενή συγγένεια. Το CRS είναι συχνή επιπλοκή  και σε ασθενείς με COVID-19 και τα αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό συσχετίζονται με αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και κακή κλινική έκβαση (9,10). Τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης του ορού (CRP), μιας πρωτεΐνης της οποίας η έκφραση εξαρτάται από την IL-6, είναι επίσης ένας βιοδείκτης σοβαρής λοίμωξης από βητακορωνοϊό.

Ο Sars-CoV-2 και ο SARS-CoV χρησιμοποιούν τον ίδιο υποδοχέα [την σχετιζόμενη με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγιειοτασίνης καρβοξυπεοτιδαση -  angiotensin-converting enzyme–related carboxypeptidase (ACE2)]  για να αποκτήσουν είσοδο στα κύτταρα. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται ευρέως σε κύτταρα του πνεύμονα και του καρδιαγγειακού συστήματος αλλά και σε ορισμένα αιμοποιητικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων και των μακροφάγων. Ο SARS-CoV-2 συνδέεται μέσω του υποδοχέα  ACE2 που βρίσκεται σε αφθονία στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ (Alveolar Type II (ATII) cells), που αποτελούν το 5-15% του πνευμονικού επιθηλίου (του στρώματος κυττάρων που καλύπτει τις πνευμονικές κυψελίδες). Ενώ τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου I είναι προσαρμοσμένα για την ανταλλαγή των αερίων στον πνεύμονα, τα κύτταρα τύπου ΙΙ έχουν ιδιαίτερο ρόλο στην φυσική (εγγενή) ανοσία και εκφράζουν στην επιφάνεια του ειδικούς υποδοχείς για αντιγόνα ιών και μικροβίων (οι λεγόμενοι Toll-like receptors -TLRs) και επάγουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και μορίων που προσελκύουν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, σαν απάντηση στην εισβολή των παθογόνων μικροοργανισμών.

Ένα βασικό χαρακτηριστικό της λοίμωξης COVID-19 είναι η λεμφοπενία (δηλαδή χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων αίματος), η οποία συσχετίζεται και με  την κλινική σοβαρότητα της νόσου (2). Ο SARS-CoV μολύνει αποτελεσματικά τα ανθρώπινα μονοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, ενώ ο MERS-CoV μολύνει τα μονοκύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα μέσω ενός άλλου υποδοχέα, της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4)  (3,4). Είναι πιθανό ότι ο SARS-CoV-2 μολύνει επίσης και τα δενδριτικά κύτταρα. Η ελαττωματική ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων λόγω της δυσλειτουργίας των δενδριτικών κυττάρων, πιθανόν να οδηγούν στην απόπτωση και την εξάντλησης τους, και να συμβάλει στην ανοσοπαθολογία του COVID-19 (3,5) . Ωστόσο, η λεμφοπενία δεν είναι  ειδικός βιοδείκτης κακής πρόγνωσης για την COVID-19, διότι επίσης έχει συσχετιστεί με κακή έκβαση και σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις όπως π.χ. παρατηρήθηκε στην πανδημία γρίπης Α το  2009 (με το στέλεχος H1N1) (6). Η λοίμωξη των μονοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων  από τον SARS-CoV-2 έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση τους και έκκριση IL-6 και άλλων φλεγμονωδών κυττταροκινών. H IL-6 καταστέλλει επιπλέον τα λεμφοκύτταρα, και σχετίζεται με λεμφοπενία σε νοσήματα που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα. 

Η IL-6 έχει προεξέχουσες προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες (προάγει δηλαδή την φλεγμονή) και  η αγωγή της σηματοδότησης της γίνεται μέσα από δύο κύριες οδούς που αναφέρονται ως κλασική cis σηματοδότηση και trans σηματοδότηση (11) . Στην cis σηματοδότηση, η IL-6 συνδέεται με το δεσμευμένο στην μεμβράνη υποδοχέα της IL-6 (mIL-6R) σε ένα σύμπλοκο με την μεβρανική γλυκοπρωτεΐνη gp130. Η κατάντη μεταφορά σήματος διαμεσολαβείται από πρωτεΐνες/κινάσες  της οικογένειας  JAK (κινάσες Janus) και STAT3 (μετατροπέας σημάτων και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 - signal transducer and activator of transcription 3). Η δεσμευμένη στην μεμβράνη γλυκοπρωτεΐνη gp130 εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα, ενώ η έκφραση του υποδοχέα  mIL-6R περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης cis έχει ως αποτέλεσμα πλειοτροπικές επιδράσεις στο προσαρμοστικό τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος (στα Β και Τ κύτταρα) αλλά και στο έμφυτο/μη προσαρμοστικό  τμήμα του ανοσοποιητικού [τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK)], τα οποία μπορούν να συμβάλουν στο CRS  (11). Στη trans σηματοδότηση, η IL-6, που κυκλοφορεί σε υψηλές συγκεντρώσεις, συνδέεται με τον διαλυτό υποδοχέα της, τον IL-6R (sIL-6R), σχηματίζοντας ένα διμερές σύμπλοκο με την  gp130, και μάλιστα δυνητικά στις μεμβρανικές επιφάνειες όλων των κυττάρων. Η προκύπτουσα σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού IL-6–sIL-6R-JAK-STAT3 ενεργοποιείται στη συνέχεια ακόμα και σε κύτταρα που δεν εκφράζουν φυσιολογικά τον μεμβρανικό υποδοχέα mIL-6R, όπως είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια συστηματική "καταιγίδα κυτταροκινών" που περιλαμβάνει την έκκριση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), της MCP-1, IL-8, καθώς και επιπλέον έκκριση  IL-6, ενώ προκαλεί και μειωμένη έκφραση της E-cadherin στα ενδοθηλιακά κύτταρα (12). Ο αυξημένος VEGF και η μειωμένη έκφραση της E-cadherin συμβάλλουν στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και «διαρροής». Αυτοί οι μηχανισμοί αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της υπότασης και της πνευμονικής δυσλειτουργίας στο ARDS.

Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – sHLH) είναι ένα υπερ-φλεγμονώδες σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από CRS, κυτταροπενίες (χαμηλό αριθμό κυττάρων αίματος) και πολυοργανική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου και του ήπατος) (13). Σε ενήλικες, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι συχνά αποτέλεσμα σοβαρών ιογενών λοιμώξεων, αλλά εμφανίζεται επίσης σε ασθενείς με λευχαιμία που λαμβάνουν θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (τα CAR-T cells). Εκτός από τις αυξημένες κυτταροκίνες ορού, οι υψηλές συγκεντρώσεις φερριτίνης είναι χαρακτηριστικές του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου. Τα μακροφάγα που εκφράζουν το CD163, εμπλέκονται ως η πηγή της φερριτίνης, δεδομένου του ρόλου τους στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και την διαχείριση του σιδήρου μέσω αυτού, ως εκ τούτου το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι επίσης  γνωστό ως σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Μια αναδρομική μελέτη σε ασθενείς με COVID-19 διαπίστωσε πράγματι ότι αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού και IL-6 συσχετίστηκαν με κακή έκβαση (10).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν κυτταρική θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-Τ κυτταρική θεραπεία) μπορεί επίσης να αναπτύξουν CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Σε αυτή τη θεραπεία τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν στην επιφάνεια τους ένα χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR) που αναγνωρίζει τα αντιγόνα στα καρκινικά κύτταρα. Όταν μεταμοσχεύονται πίσω στον ασθενή, τα γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στοχεύουν στα καρκινικά κύτταρα, και ενεργοποιούν την ανοσολογική τους κάθαρση. Η πρώτη ασθενής που έλαβε CAR T-λεμφοκύτταρα που στόχευαν το αντιγόνο CD19 για τη θεραπεία οξείας Β-λεμφοβλαστικής λευχαιμίας το 2012, ανέπτυξε σοβαρό σύνδρομο CRS και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, που οδήγησαν σε ARDS με πολυοργανική ανεπάρκεια και υπόταση, που δεν ανταποκρίνονταν στην τυπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (κορτιζόνη) (14). Λόγω των πολύ αυξημένων επιπέδων της IL- 6 στον ορό της ασθενούς, υποβλήθηκε εμπειρικά σε θεραπεία με tocilizumab, που είναι ανταγωνιστή του διαλυτού υποδοχέα της IL-6, του IL-6R,  που είχε εγκριθεί εκείνη την εποχή για τη θεραπεία ρευματικών παθήσεων. Η ασθενής έλαβε μία εφάπαξ δόση tocilizumab την ημέρα 7 μετά τη χορήγηση των κυττάρων CAR-T, με ταχεία υποχώρηση του πυρετού μέσα σε λίγες ώρες,  ακολουθούμενη από διακοπή των αγγειοσυσπαστικών (που χρησιμοποιούνταν για να αντιμετωπίσουν την υπόταση) και από την ανάγκη για υποστήριξη από αναπνευστήρα,   καθώς το ARDS υποχώρησε. Το Tocilizumab έχει πλέον εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του CRS που προκαλείται από τη χορήγηση CAR-T λεμφοκυττάρων, με επιβεβαιωμένη αποτελεσματικότητα και ελάχιστες παρενέργειες σε εκατοντάδες ασθενείς. 

Δεδομένης αυτής της εμπειρίας, και της επείγουσας ανάγκης θεραπείας για την καταστολή του CRS, φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί  για την καταστολή του CRS  σε ασθενείς που λαμβάνουν CAR-T cells, όπως το tocilizumab, αξιολογούνται σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του COVID- 19.

Η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της οδού IL-6/IL-6R για τη θεραπεία του CRS καθώς και του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου υπογραμμίζει τον κεντρικό ρόλο της σηματοδότησης μέσω της IL-6 στην παθοφυσιολογία των υπερ-φλεγμονωδών συνδρόμων από κυτταροκίνες (11). Οι ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19 θα μπορούσαν να ωφεληθούν από την αναστολή της οδού IL-6, δεδομένης της σχετικής ομοιότητας στα επίπεδα αύξησης της κυτταροκίνης αυτής όπως στο CRS  και στο αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Πράγματι, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας ανοικτής μελέτης σε 21 ασθενείς με COVID-19 που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab στην Κίνα είναι ενθαρρυντικά (15). O πυρετός υποχώρησε σε όλους τους ασθενείς εντός της πρώτης ημέρας από τη λήψη tocilizumab και οι ανάγκες σε οξυγόνο μειώθηκαν στο 75% των ασθενών (15).

Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη σε όλο τον κόσμο για τη δοκιμή των ανταγωνιστών της IL-6 και του IL-6R για τη διαχείριση ασθενών με COVID-19 με σοβαρές αναπνευστικές επιπλοκές. Ο άμεσος στόχος της αναστολής της IL-6 είναι η βελτίωση των επιπλοκών σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι απαιτήσεις για αναβαθμισμένη  φροντίδα (π.χ. ανάγκη αγγειοσυσπαστικών, διασωλήνωσης κτλ). 

Εκτός από το tociluzumab, που βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές σε πολλά κέντρα και από πολλούς διαφορετικούς ερευνητές (περισσότερες από 22 κλινικές μελέτες, είτε μόνο ή σε συνδυασμό και με άλλα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα), άλλοι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 (IL-6R) όπως το  sarilumab (σε   8 κλινικές δοκιμές: NCT04315298, NCT04341870, NCT04324073, NCT04327388, NCT04322773, NCT04321993, NCT04345289, NCT02735707) βρίσκονται επίσης σε φάση κλινικής δοκιμής σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19.   To siltuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει την IL-6 και χρησιμοποιείται στην θεραπεία της νόσου του Castleman, ενός σπάνιου νοσήματος με εκδηλώσεις από πολλαπλά όργανα που οφείλονται στην υπερπαραγωγή πολλών κυτταροκινών, με ιδιαίτερα σημαντική την IL-6. Η δραστικότητά του φαρμάκου αυτού σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19 θα αξιολογηθεί σε δύο διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04329650, NCT04330638).  Άλλo φάρμακα έναντι της IL-6 που βρίσκονται σε αξιολόγηση είναι clazakizumab.  

Ένα ζήτημα που προκύπτει αφορά κατά πόσον μπορεί να υπάρχει διαφορετική αποτελεσματικότητα μεταξύ των ανταγωνιστών της IL-6 και των ανταγωνιστών του υποδοχέα της (IL-6R). Οι αναστολείς του υποδοχέα της IL-6 μπορούν να καταστείλουν και την cis και την trans σηματοδότηση καθώς επίσης και τη trans-παρουσίαση, ένα πρόσφατα περιγεγραμμένο, τρίτο τρόπο σηματοδότησης. Η Trans-παρουσίαση περιλαμβάνει την δέσμευση της IL-6 στον μεμβρανικό υποδοχέα της mIL-6R που εκφράζεται σε ένα κύτταρο του ανοσοποιητικού, το οποίο δημιουργεί ένα σύμπλεγμα με την gp130 σε ένα ορισμένο υπο-τύπο Τ-λεμφοκυτταρων (τα T-17 ρυθμιστικά/βοηθητικά λεμφοκύτταρα  (TH17], οδηγώντας σε κατάντη σηματοδότηση σε Τ-λεμφοκύτταρα  που μπορεί να συμμετέχουν στο ARDS (11, 12, 16).  Ωστόσο, οι αναστολείς της IL‐6 μπορούν να καταστείλουν μόνο την cis και trans σηματοδότηση. 

Επειδή η μεταγωγή του σήματος μέσω του υποδοχέα της IL-6 εμπλέκει σε σημαντικό βαθμό την ενεργοποίηση του μονοπατιού JAK-STAT, φάρμακα που το αναστέλλουν βρίσκονται σε κλινικές μελέτες σε αρρώστους με σοβαρή COVID-19. Ορισμένα από τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται σαν αντινεοπλασματικά (όπως το  Ruxolitinib για την αντιμετώπιση της μυελοΐνωσης) ή για την αντιμετώπιση ρευματικών παθήσεων (όπως το Baricitinib, Tofacitinib). 

Εφόσον στην «καταιγίδα των κυτταροκινών»  διάφορες κυτταροκίνες πιθανόν παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιδείνωση της κλινικής κατάστασης των ασθενών με COVID-19, και άλλα φάρμακα που αναστέλλουν διαφορετικές κυτταροκίνες βρίσκονται υπό αξιολόγηση. 

Επειδή και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) αυξάνεται υπό την επίδραση της IL-6 κατά την καταιγίδα των κυτταροκινών, και συμβάλλει στην αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας και στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), δοκιμάζεται επίσης η φαρμακευτική αναστολή του. Το bevacizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον  VEGF, και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου όπως είναι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και των ωοθηκών και δοκιμάζεται επίσης ασθενείς με COVID-19 (NCT04305106, NCT04344782, NCT04275414). Μια άλλη τακτική που δοκιμάζεται σε ασθενείς που βρίσκονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας είναι η χρησιμοποίηση ειδικών φίλτρων αιμοκάθαρσης που δεσμεύουν πολλαπλές κυτταροκίνες (και την IL-6). 

Όμως, η αναστολή μιας μόνο κυτταροκίνης (της IL-6) ίσως να μην είναι αρκετή και μια άλλη τακτική θα ήταν η αναστολή της έναρξης του καταρράκτη της παραγωγής, αρχικά της  της IL-6 αλλά και των  άλλων επαγόμενων κυτταροκινών. Η ενδοκυττάρια πρωτεΐνη  BTK και ο υπερκείμενος εκκινητής της, η  HCK, εμπλέκονται στην μεταγωγή του σήματος από τον υποδοχέα TLR, που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ, προς το εσωτερικό του κυττάρου, για την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης. Εφόσον τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ  εκφράζουν στην επιφάνειά τους  TLRs, όπως και τα μακροφάγα στις κυψελίδες,  η BTK και η HCK παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών. Το Ibrutinib (και πιθανότατα και άλλα ανάλογα φάρμακα, όπως το acalabrutinib)  αναστέλλει την BTK και την HCK.  

Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, μακροσφαιριναιμία Waldenström ή με νόσο μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (σε αλλογενή μεταμόσχευσης μυελού), η χορήγηση του  ibrutinib ελάττωσε δραματικά τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών. Η εμπειρία από  την χορήγηση του ibrutinib  σε συνδυασμό με μονοκλωνικά αντισώματα είναι επίσης χαρακτηριστική, καθώς φαίνεται ότι η χορήγηση του πριν την έγχυση των μονοκλωνικών αντισωμάτων (όπως το rituximab και το obinotuzumab) ελαττώνει σημαντικά την οξεία αντίδραση κατά την έγχυση τους (που αποτελεί μια υπερ-φλεγμονώδη αντίδραση). Επιπλέον, πειραματικά δεδομένα σε ποντίκια δείχνουν ότι το ibrutinib τροποποιεί την φλεγμονώδη αντίδραση των μακροφάγων και αναστέλλει την πνευμονική βλάβη σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε υψηλό ιϊκό φορτίο του H1N1 ενώ τα επίπεδα των κυτταροκινών (των ίδιων που αυξάνουν σε λοίμωξη COVID-19) ήταν σημαντικά χαμηλότερα. 

Σε μια πρόσφατη αναφορά της εμπειρίας σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenström (17) που λαμβάνουν το ibrutinib φαίνεται ότι τα συμπτώματα της COVID-19 ήταν ήπια, ενώ σε έναν από τους αρρώστους που λάμβανε χαμηλή δόση του φαρμάκου και εμφάνισε επιπλοκές, η αύξηση στης δόσης συνοδεύτηκε από ταχεία κλινική βελτίωση. Το ibrutinib δεν είναι ο μοναδικός αναστολέας της BTK. Ένας άλλος αναστολέας  το acalabrutinib (NCT04346199), που επίσης χρησιμοποιείται στις ίδιες ενδείξεις, για την αντιμετώπιση λεμφωμάτων, θα διερευνηθεί σαν θεραπεία σε βαριά πάσχοντες από COVID-19 σε κλινική μελέτη που ξεκινά σύντομα. 

Υπάρχουν όμως ορισμένες επιφυλάξεις που πρέπει να εξεταστούν. Σε σύνδρομο ARDS που σχετίζεται με σήψη, χορηγούνται συχνά κορτικοστεροειδή, ωστόσο, η χρήση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με SARS και MERS δεν βελτίωσε τη θνητότητα και είχε ως αποτέλεσμα την καθυστερημένη κάθαρση του  ιού (6). Έτσι, η σύσταση των ειδικών εμπειρογνωμόνων και της WHO είναι η αποφυγή συστηματικής χορήγησης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με COVID-19, επί του παρόντος. Μια θεωρητική πιθανότητα είναι ότι η καταστολή της φλεγμονής που προκαλείται από ανταγωνιστές της IL-6 μπορεί να καθυστερήσει την κάθαρση του ιού. Ωστόσο, ο αποκλεισμός της IL-6 οδηγεί επίσης σε ταχεία ελάττωση των επιπέδων  της IL-10 του ορού, μιας ανοσοκατασταλτικής κυτταροκίνης που εκκρίνεται από τα μακροφάγα, γεγονός που μπορεί να μετριάσει τις ανησυχίες σχετικά με την παράταση της κάθαρσης του ιού (11). Επιπλέον, μία ή δύο δόσεις ενός ανταγωνιστή της IL-6 είναι απίθανο να οδηγήσουν σε επιπλοκές, όπως μυκητιασικές λοιμώξεις, οι οποίες εμφανίζονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κάθε μήνα αυτά τα φάρμακα για χρόνιες παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Είναι αξιοσημείωτο ότι το tocilizumab εγκρίθηκε για πρώτη φορά για ρευματικές παθήσεις, στη συνέχεια για το CRS σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με CAR-T, και τώρα επαναξιολογείται περαιτέρω για την πανδημία του COVID-19. Ο μακροπρόθεσμος στόχος όμως θα πρέπει να περιλαμβάνει την εστίαση στην ανάπτυξη αντιιϊκών φαρμάκων και εμβολίων που προλαμβάνουν ή αντιμετωπίζουν τη λοίμωξη.

Αναφορές:
1. J.B. Moore, C.H. June Cytokine release syndrome in severe COVID-19, Science 17 Apr 2020:eabb8925
2. X. Yang, Y. Yu, J. Xu, H. Shu, J. Xia, H. Liu, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yu, M. Fang, T. Yu, Y. Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y. Shang, Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 10.1016/S2213-2600(20)30079-5 (2020). 
3. H. Chu, J. Zhou, B. H.-Y. Wong, C. Li, J. F.-W. Chan, Z.-S. Cheng, D. Yang, D. Wang, A. C.-Y. Lee, C. Li, M.-L. Yeung, J.-P. Cai, I. H.-Y. Chan, W.-K. Ho, K. K.-W. To, B.-J. Zheng, Y. Yao, C. Qin, K.-Y. Yuen, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Efficiently Infects Human Primary T Lymphocytes and Activates the Extrinsic and Intrinsic Apoptosis Pathways. J. Infect. Dis. 213, 904–914 (2016). 
4. H. K. Law, C. Y. Cheung, H. Y. Ng, S. F. Sia, Y. O. Chan, W. Luk, J. M. Nicholls, J. S. M. Peiris, Y. L. Lau, Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected, monocyte-derived human dendritic cells. Blood 106, 2366–2374 (2005). 
5. M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 10.1038/s41423-020-0402-2 (2020). 
6. R. Perez-Padilla, D. de la Rosa-Zamboni, S. Ponce de Leon, M. Hernandez, F. Quiñones-Falconi, E. Bautista, A. Ramirez-Venegas, J. Rojas-Serrano, C. E. Ormsby, A. Corrales, A. Higuera, E. Mondragon, J. A. Cordova-Villalobos; INER Working Group on Influenza, Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N. Engl. J. Med. 361, 680–689 (2009). 
7. R. Channappanavar, S. Perlman, Pathogenic human coronavirus infections: Causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 39, 529–539 (2017). 
8. A. R. Fehr, R. Channappanavar, S. Perlman, Middle East Respiratory Syndrome: Emergence of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu. Rev. Med. 68, 387–399 (2017). 
9. G. Chen, D. Wu, W. Guo, Y. Cao, D. Huang, H. Wang, T. Wang, X. Zhang, H. Chen, H. Yu, X. Zhang, M. Zhang, S. Wu, J. Song, T. Chen, M. Han, S. Li, X. Luo, J. Zhao, Q. Ning, Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 137244 (2020). 
10. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020). 
11. S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic. Immunity 50, 1007–1023 (2019). 
12. T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto, Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy 8, 959–970 (2016). 
13. C. B. Crayne, S. Albeituni, K. E. Nichols, R. Q. Cron, The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front. Immunol. 10, 119 (2019). 
14. S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D. L. Porter, S. R. Rheingold, D. T. Teachey, A. Chew, B. Hauck, J. F. Wright, M. C. Milone, B. L. Levine, C. H. June, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 1509–1518 (2013). 
15. X. Xu et al., Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiV (5 March 2020).
16. S. Heink, N. Yogev, C. Garbers, M. Herwerth, L. Aly, C. Gasperi, V. Husterer, A. L. Croxford, K. Möller-Hackbarth, H. S. Bartsch, K. Sotlar, S. Krebs, T. Regen, H. Blum, B. Hemmer, T. Misgeld, T. F. Wunderlich, J. Hidalgo, M. Oukka, S. Rose-John, M. Schmidt-Supprian, A. Waisman, T. Korn, Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunol. 18, 74–85 (2017). 
17. S.P. Treon , J. Castillo , A. P. Skarbnik , J. D. Soumerai , I. M. Ghobrial , M.L. Guerrera, K.E. Meid , G. Yang, The BTK-inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19 infected patients Blood 2020 (17 April) blood.2020006288.


Αντικαρκινικά φάρμακα στην μάχη κατά του COVID-19
Αναπληρωτής Καθηγητής Ευστάθιος Καστρίτης, Καθηγητής Θάνος Δημόπουλος
Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ

Εξαιτίας της πανδημίας πολλοί ερευνητές και  φαρμακοβιομηχανίες έχουν στρέψει την προσοχή τους σε κλινικές μελέτες που διερευνούν σκευάσματα με γνωστή δραστικότητα σε άλλα νοσήματα (π.χ. σε αυτοάνοσα νοσήματα ή κακοήθειες)  για πιθανή δραστικότητα  σε πάσχοντες με COVID-19. Η υπόθεση για τις μελέτες αυτές αφορά στην δραστικότητα αυτών των φαρμάκων μέσω μηχανισμών που πιθανώς εμπλέκονται  και σε ορισμένες επιπλοκές του  COVID-19  και ιδιαίτερα αυτές που σχετίζονται  με υπερ-αντίδραση  (κυρίως ορισμένων μη-ειδικών μηχανισμών) του ανοσοποιητικού, που καταλήγει σε μια  υπερπαραγωγή παραγόντων φλεγμονής (κυρίως κυτταροκίνες) που  μπορεί να οδηγήσει σε βαριές επιπλοκές από πολλά διαφορετικά όργανα και πιθανά θάνατο. Αυτή ονομάζεται  «θύελλα κυτταροκινών» (cytokine storm), και έχει παρατηρείται και σε ορισμένες άλλες καταστάσεις όπως σε σοβαρές λοιμώξεις από μικρόβια και σήψη και η αντίδραση μετά από χορήγηση κυτταρικών θεραπειών.
 
Ορισμένα από τα φάρμακα που μπορεί να έχουν δραστικότητα σε αυτή τη φάση της νόσου και βρίσκονται σε αξιολόγηση χρησιμοποιούνται και για την θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου. Πρόκειται κυρίως για στοχευμένες θεραπείες που δρουν μέσω  ρύθμισης ή καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος ή αναστέλλουν απευθείας ορισμένες  από τις σημαντικές κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην «καταιγίδα των κυτταροκινών». Πολλά αντικαρκινκά φάρμακα έχουν κατασταλτικές δράσεις πάνω στο ανοσοποιητικό, και αυτή η δράση μπορεί να είναι έχει θετική επίδραση σε ορισμένες φάσεις της λοίμωξης με COVID-19, όπου η απορρύθμιση και η υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού προκαλεί σοβαρές επιπλοκές.  

Στην  μεγαλύτερη βάση δεδομένων που καταγράφονται κλινικές μελέτες που διεξάγονται σε όλο τον κόσμο (clinicaltrials.gov), είναι καταχωρημένες σήμερα 585 μελέτες που αφορούν στον COVID-19. Από αυτές,  οι 385 μελέτες αφορούν φάρμακα ή άλλες παρεμβάσεις (π.χ. πλάσμα αρρώστων που έχουν αναρρώσει, ειδικό μηχανικό αερισμό κλπ), ενώ 17 μελέτες (που πρόκειται ή ήδη έχουν ξεκινήσει να εντάσσουν αρρώστους) αφορούν σε γνωστά αντι-καρκινικά φάρμακα που αξιολογούνται για την αντιμετώπιση των επιπλοκών του COVID-19.    
 
Ο αναστολέας της πρωτεΐνης BTK, acalabrutinib (NCT04346199) χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση λεμφωμάτων (Χρόνιας λεμφογενούς λευχαιμίας, του λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα, της Μακροσφαιριναιμίας του Waldenström) και σύντομα ξεκινά η μελέτη σε βαριά πάσχοντες από COVID-19. 

Το φάρμακο   Ruxolitinib είναι ένας αναστολέας του μονοπατιού σηματοδότησης  JAK-STAT, που παίζει σημαντικό ρόλο στην αντίδραση του ανοσοποιητικού σε αυτοάνοσα νοσήματα αλλά και σε εκδηλώσεις αιματολογικών κακοηθειών όπως είναι η μυελοΐνωση. Παρόμοια φάρμακα με το ruxolitinib  χρησιμοποιούνται και στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.  Η αποτελεσματικότητα  του ruxolitinib  θα διερευνηθεί σε 4 διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04348071, NCT04334044, NCT04331665, NCT04338958).

To siltuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει την ιντερλευκίνη -6 μια κυτταροκίνη που φαίνεται ότι είναι σημαντική στην εκδήλωση της υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού τόσο στον COVID-19 όσο και σε άλλα νοσήματα. To siltuximab χρησιμοποιείται στην θεραπεία της νόσου του Castleman και σε δύο διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04329650, NCT04330638) αξιολογείται η δραστικότητα του σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19.

Ένα άλλο φάρμακο που χρησιμοποιείται στην ογκολογία τα τελευταία χρόνια για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου όπως είναι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και των ωοθηκών είναι το bevacizumab. Το μονοκλωνικό αυτό αντίσωμα δεσμεύει τον παράγοντα  VEGF που είναι μια αγγειογενετική κυτταροκίνη, που συμμετέχει στην διαδικασία δημιουργίας νέων αγγείων στους φυσιολογικούς ιστούς, και στον καρκινικό όγκο, αλλά συμμετέχει και στην διαδικασία της φλεγμονής και αυξάνει την διαπερατότητα των αγγείων και των τριχοειδών στην φλεγμονή. To bevacizumab μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του VEGF που αυξάνονται στην υποξία (χαμηλό οξυγόνο), την σοβαρή φλεγμονή και φαίνεται να αυξάνονται υπερβολικά στο μολυσμένο από τον SARS-CoV-2 επιθήλιο της αναπνευστικής οδού. Ενδεχόμενα το bevacizumab να καταστέλλει το οίδημα στους πνεύμονες σε ασθενείς με COVID-19 και δοκιμάζεται σε 3 κλινικές μελέτες  (NCT04305106, NCT04344782, NCT04275414). 

Η θαλιδομίδη είναι ένα παλιό φάρμακο που έχει δείξει ότι αναστέλλει την δημιουργία νέων αγγείων (αντι-αγγειογενετικός παράγοντας) αλλά και μπορεί να τροποποιεί και ρυθμίζει την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η θαλιδομίδη εδώ και ο περισσότερο από 20 χρόνια χρησιμοποιείται στην θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος και η πιθανή αποτελεσματικότητα της σε αρρώστους με COVID-19 είναι υπό διερεύνηση σε 2 κλινικές μελέτες (2 studies: NCT04273529, NCT04273581). 

Το imatinib είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, η οποία άλλαξε δραματικά τον τρόπο αντιμετώπισης και την πρόγνωση αυτής της νόσου εδώ και περίπου 20 χρόνια. Το imatinib δοκιμάζεται σε μια κλινική μελέτη  (NCT04346147) καθώς έχει δείξει αντιϊικές ιδιότητες σε πρώιμα στάδια μόλυνσης από τον SARS-CoV και τον MERS-CoV, δυο ιών συγγενικών με τον SARS-CoV2, ενώ επιπλέον, πιθανόν να ελαττώνει την φλεγμονή, την διαπερατότητα των  ενδοθηλίων και το πνευμονικό οίδημα.

Μια κατηγορία φαρμάκων που θα δοκιμαστούν σε αρρώστους με COVID-19, αφορά  φάρμακα  που δρουν στην ανοσολογική σύναψη, στην σύνδεση δηλαδή κυττάρων του ανοσοποιητικού  με τον στόχο τους. Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν στην επιφάνειά τους πρωτεΐνες που αναστέλλουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (συγκεκριμένα τα Τ λεμφοκύτταρα) και  τα «εξαντλούν». Μονοκλωνικά αντισώματα  (όπως το nivolumab) που παρεμποδίζουν την σύνδεση των αναστολέων με τα T-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό έναντι των καρκινικών κυττάρων και χρησιμοποιούνται ευρύτατα στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, του νεφρού, της ουροδόχου κύστης, του μελανώματος κ.α.. Ανάλογοι μηχανισμοί πιθανόν να οδηγούν σε εξάντληση και απορρύθμιση τα κύτταρα του ανοσοποιητικού κατά την λοίμωξη με SARS-CoV-2. Όμως τα φάρμακα που εμποδίζουν αυτή την αναστολή από τα καρκινικά κύτταρα σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσουν υπερβολικές αντιδράσεις του ανοσοποιητικού. Παρόλα αυτά η ασφάλεια τους  και η αποτελεσματικότητα τους θα διερευνηθεί, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τις κυτταροκίνες, σε 4 κλινικές μελέτες (NCT04343144, NCT04333914, NCT04333914, NCT04268537).


Οι αιματολογικές επιπλοκές της λοίμωξης Covid-19 είναι συχνές και επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών
Ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2 που προκαλεί τη νόσο COVID-19 εξελίχθηκε ταχέως από επιδημική έκρηξη στο Wuhan της Κίνας σε μια πανδημία που μολύνει περισσότερα από ένα εκατομμύριο άτομα σε όλο τον κόσμο. Μολονότι είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η νόσος COVID-19 εκδηλώνεται κυρίως ως λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι πρέπει να θεωρηθεί ως συστηματική νόσος που περιλαμβάνει πολλαπλά συστήματα, όπως το καρδιαγγειακό, αναπνευστικό, γαστρεντερικό, νευρολογικό, αιματοποιητικό και ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς με συννοσηρότητες διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου από COVID-19, αλλά και οι νεαροί ασθενείς χωρίς σοβαρές υποκείμενες παθήσεις μπορεί επίσης να παρουσιάσουν δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές όπως η κεραυνοβόλος μυοκαρδίτιδα και η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. 

Η Θεραπευτική Κλινική και το Εργαστήριο Αιματολογίας του Αρεταίειου Νοσοκομείου του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ) σε συνεργασία με το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Τενόν των Παρισίων και το Πανεπιστήμιο της Σορβόννης πραγματοποίησε ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας σχετικά με τα αιματολογικά ευρήματα των ασθενών με COVID-19.  Στην εργασία που έγινε αποδεκτή για δημοσίευση στο σημαντικό διεθνές περιοδικό American Journal of Hematology, συμμετέχουν: ο Καθηγητής Ιατρικής και Πρύτανης του ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος, οι Καθηγητές της Σορβόννης Γρηγόρης Γεροτζιάφας και Ισμαήλ Ελαλαμύ, ο Καθηγητής του ΕΚΠΑ Ευάγγελος Τέρπος, οι αν. Καθηγητές του ΕΚΠΑ Ευστάθιος Καστρίτης, Μαριάννα Πολίτου και Θεοδώρα Ψαλτοπούλου, ο ακαδημαϊκός υπότροφος του ΕΚΠΑ Θεόδωρος Σεργεντάνης και ο επιστημονικός συνεργάτης της Θεραπευτικής Κλινικής του ΕΚΠΑ Ιωάννης Ντάνασης-Σταθόπουλος.

Στο άρθρο περιγράφεται ότι η λοίμωξη COVID-19 έχει σημαντική επίδραση στο αιμοποιητικό σύστημα και την αιμόσταση. Η λεμφοπενία (χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων) είναι κύριο εργαστηριακό εύρημα της λοίμωξης COVID-19 και έχει αρνητική προγνωστική αξία, καθώς έχει συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης συνδρόμου οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας (ARDS). Χαμηλότερες τιμές του λόγου λεμφοκυττάρων/λευκών αιμοσφαιρίων και προοδευτική αύξηση της θρομβοκυττάρωσης (αυξημένη τιμή αιμοπεταλίων) έχουν συσχετιστεί με χειρότερη επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον, ασθενείς με μυοκαρδιακή βλάβη εμφανίζουν χαμηλότερες τιμές λεμφοκυττάρων και αιμοπεταλίων συγκριτικά με τους υπόλοιπους. Κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου, η διαχρονική αξιολόγηση της δυναμικής του αριθμού των λεμφοκυττάρων και της αύξησης των φλεγμονωδών δεικτών, συμπεριλαμβανομένων των LDH, CRP, IL-6 και φερριτίνης μπορεί να συμβάλει στον εντοπισμό περιπτώσεων με δυσμενή πρόγνωση, που απαιτούν πρωιμότερα εξειδικευμένη αντιμετώπιση. Υψηλές τιμές προκαλιτονίνης ορού (ειδικού δείκτη λοιμώξεων) αποτελούν επίσης αρνητικό προγνωστικό παράγοντα και συχνά σχετίζονται με δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις. 

Επιπρόσθετα, η υπερπηκτικότητα του αίματος είναι συχνή κατάσταση στους νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Αυξημένα επίπεδα D-διμερών (D-dimers) αναφέρονται σταθερά σχεδόν σε όλες τις δημοσιευμένες σειρές ασθενών, ενώ η σταδιακή αύξηση τους σχετίζετται με την επιδείνωση της νόσου. Άλλες διαταραχές της πήξης, όπως η παράταση του χρόνου προθρομβίνης και του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης, τα προϊόντα αποικοδόμησης του ινώδους, και η σοβαρή θρομβοπενία μπορεί να σχετίζονται με απειλητική για τη ζωή διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Στη δημοσίευση αναλύονται και οι θεραπευτικές προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν υπόψη στην αντιμετώπιση των ασθενών με COVID-19, ώστε να μην εμφανίσουν διάχυτη ενδαγγειακή πήξη ή θρομβώσεις, καθώς και η θεραπεία των ασθενών που θα εμφανίσουν τις επιπλοκές αυτές.

Συμπερασματικά, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι απαιτείται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων των ασθενών με COVID-19 και συνεχής επαγρύπνηση ώστε να προληφθούν επικίνδυνες επιπλοκές και να βελτιωθεί η τελική έκβαση των ασθενών.


Κορωνοϊός – ένας γνωστός άγνωστος. Η αβεβαιότητα για το πως σκοτώνει η νόσος COVID-19 καθυστερεί την επιλογή αποτελεσματικών θεραπειών
Καθηγητής Ιωάννης Τρουγκάκος
itrougakos@biol.uoa.gr
Τμήμα Βιολογίας
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Η νόσος COVID-19 έχει δημιουργήσει μια πρωτοφανή πίεση στην ερευνητική κοινότητα, τα συστήματα υγείας αλλά και τους οργανισμούς αδειοδότητης φαρμάκων (π.χ. FDA) για την όσο το δυνατόν γρηγορότερη εύρεση αποτελεσματικών θεραπειών. Η πίεση αυτή δεν είναι παράδοξη αν αναλογιστεί κανείς τις δραματικές επιπτώσεις του lock down παγκοσμίως τόσο σε κοινωνικό αλλά και σε οικονομικό πεδίο. Όπως όμως επισημαίνεται σε ένα σημαντικό άρθρο στο έγκυρο επιστημονικό περιοδικό Nature (Vol 580, 16 April 2020, 311) η τρέχουσα αβεβαιότητα για τους ακριβείς μηχανισμούς μέσω των οποίων ο κορωνοϊός προκαλεί βαριές κλινικές επιπλοκές, και πιθανώς το θάνατο, δυσκολεύει τους θεράποντες ιατρούς στη χορήγηση των βέλτιστων θεραπευτικών φαρμακευτικών σχημάτων. Ειδικότερα παραμένει σχετικά ασαφές αν οι επιπλοκές της νόσου COVID-19 είναι καθαρά αποτέλεσμα της μόλυνσης από τον ιό ή της (υπερ)αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος του πάσχοντα. 

Ειδικότερα, καθώς τα κλινικά δεδομένα δεικνύουν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει κομβικό ρόλο στην εξέλιξη της βαρύτατης κλινικής εικόνας που συνοδεύει τη νόσο σε κάποιους ασθενείς, οι ιατροί διεθνώς αναζητούν τρόπους να καταστείλουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενή. Η προσέγγιση αυτή φυσικά είναι «δίκοπο μαχαίρι» δεδομένου ότι το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι η κύρια γραμμή άμυνας σε οποιαδήποτε λοίμωξη συμπεριλαμβανομένου φυσικά και του κορωνοϊού. Όπως δε αναφέρει και ο ανοσολόγος Daniel Chen και επικεφαλής ιατρός του IGM Biosciences στο Mountain View της Καλιφόρνια των ΗΠΑ «Δεν μπορείς να καταστείλεις το ανοσοποιητικό σύστημα σε μια στιγμή που καταπολεμά μια μόλυνση».

Η τρομακτική πίεση όμως που όπως αναφέρθηκε δημιουργεί η νόσος COVID-19 στα συστήματα υγεία διεθνώς, σε συνδυασμό με την πλημμυρίδα νέων -συχνά μη αξιολογηθέντων- νέων δημοσιεύσεων που πολλές φορές αναπαράγονται στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης, οδηγεί τους ιατρούς στο να δοκιμάζουν νέα μη εγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα σε μια απεγνωσμένη προσπάθεια να σώσουν ζωές. «Οι ιατροί βλέπουν τους ασθενείς να επιδεινώνονται μπροστά στα μάτια τους, και αυτό αποτελεί ένα πολύ ισχυρό κίνητρο να εφαρμόσουν οποιαδήποτε θεραπεία που ενδεχομένως θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική», λέει ο Kenneth Baillie, αναισθησιολόγος εντατικής θεραπείας στο Πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου του Ηνωμένου Βασιλείου.

Ήδη από τις πρώτες μελέτες ασθενών με COVID-19 στην Κίνα είχε φανεί ότι μπορεί να μην είναι μόνο ο ιός που καταστρέφοντας τους πνεύμονες σκοτώνει τον ασθενή, αλλά η ραγδαία επιδείνωση της κλινικής εικόνας που συχνά παρατηρείται να οφείλεται και σε ένα υπερενεργοποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα. Ειδικότερα σε βαριά πάσχοντες ασθενείς παρατηρούνται στο αίμα υψηλά επίπεδα μιας σειράς πρωτεϊνών του ανοσοποιητικού που ονομάζονται κυτοκίνες η λειτουργία των οποίων είναι να κινητοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα σε περίπτωση λοίμωξης. Αν η κατά τα άλλα φυσιολογική αυτή διαδικασία απορυθμιστεί (ή «εκραγεί»), τότε η λεγόμενη «καταιγίδα κυτοκινών», που συμβαίνει και σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις (όπως για παράδειγμα κατά τη μόλυνση από τον ιό του AIDS), μπορεί να στραφεί κατά του οργανισμού προκαλώντας το θάνατο. Στην ομάδα των κυτοκινών που παράγονται περιλαμβάνεται και μια σημαντική πρωτεΐνη σηματοδότησης φλεγμονής που ονομάζεται ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Η IL-6 δρα «προσκαλώντας» κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (π.χ. μακροφάγα) στη περιοχή της λοίμωξης δηλαδή στον πνεύμονα στη περίπτωση του κορωνοϊού. Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις κυτοκινών η λοίμωξη θα καταπολεμηθεί από το ανοσοποιητικό μας που φυσικά μας σώζει από εκατοντάδες λοιμώξεις στη διάρκεια της ζωής μας. Αλλά η υπερ-συσώρευση μακροφάγων (και πιθανώς και άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού) στον πνεύμονα και η υπερενεργοποίηση τους λόγω της «καταιγίδας κυτοκινών», είναι δυνατόν να καταστρέψει τα κύτταρα του πνεύμονα, αλλά και άλλα κύτταρα του σώματος αν τελικά διασπαρθεί σε όλον τον οργανισμό. Ιδανικά λοιπόν, η χρήση ενός φαρμάκου που καταστέλλει ειδικά τη δράση της IL-6 θα μπορούσε να μειώσει τη «ροή» μακροφάγων στον πνεύμονα. Τέτοια φάρμακα είναι διαθέσιμα στην επιστημονική κοινότητα αφού χρησιμοποιούνται σε μια σειρά από αυτοάνοσα νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Ένα από τα φάρμακα αυτά το tocilizumab έχει εγκριθεί στην Κίνα για την θεραπεία της νόσου COVID-19, ενώ ερευνητές παγκοσμίως (και στην Ελλάδα) δοκιμάζουν τη θεραπευτική χρήση τόσο του tocilizumab όσο και άλλων παρόμοιων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

«Όμως παγκοσμίως δεν υπάρχει αρκετό tocilizumab, και πολλοί κλινικοί γιατροί στρέφονται σε στεροειδή», αναφέρει ο James Gulley, ένας ανοσο-ογκολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου στη Bethesda, Maryland των ΗΠΑ. Οι ειδικοί αναστολείς της IL-6 ενδέχεται να καταστέλλουν μόνο τις IL-6 εξαρτώμενες ανοσολογικές αποκρίσεις επιτρέποντας σε άλλες ανοσοαποκρίσεις που θα μπορούσαν να βοηθήσουν το σώμα να καταπολεμήσει τον ιό να συνεχίζονται. Από την άλλη η χρήση στεροειδών θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά την ικανότητα του σώματος να καταπολεμήσει τη μόλυνση αφού τα φάρμακα αυτά καταστέλλουν όχι μόνο τα μακροφάγα κύτταρα αλλά και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού που είναι υπεύθυνα τόσο για την έναρξη της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού όσο και για την καταστροφή (με μεγαλύτερη ακρίβεια από τα μακροφάγα) μολυσμένων με ιό κυττάρων.

Τα στεροειδή αλλά και άλλα ανοσοκατασταλτικά ήδη δοκιμάζονται έναντι του κορωνοϊού σε κλινικές δοκιμές. Ειδικότερα τον Μάρτιο, ερευνητές στο Ηνωμένο Βασίλειο ξεκίνησαν τη μελέτη RECOVERY, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που θα αξιολογήσει το στεροειδές δεξαμεθαζόνη και/ή άλλες πιθανές θεραπείες για τη νόσο COVID-19. Αυτό ανησυχεί τη ρευματολόγο Τζέσικα Μάνσον στο University College Hospital του Λονδίνου αφού στοιχεία από συγγενικούς κορωνοϊούς υποδηλώνουν ότι η χορήγηση στεροειδών δεν έχει σημαντικό όφελος ενώ μπορεί και να καθυστερήσει την ανάκαμψη του ασθενή. Ωστόσο, ο Peter Horby, ο οποίος μελετά μολυσματικές ασθένειες στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης του Ηνωμένου Βασιλείου και είναι επικεφαλής της μελέτης RECOVERY, σημειώνει ότι «η δοκιμή θα χρησιμοποιεί σχετικά χαμηλές δόσεις στεροειδών ενώ πολλοί διεθνείς οργανισμοί συμπεριλαμβανομένου του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας συνιστά τη δοκιμή των φαρμάκων αυτών».

«Γενικά, ένας συνδυασμός όπου η βλάβη προέρχεται τόσο από τον ιό όσο και από μια έντονη ανοσολογική απόκριση δεν είναι ασυνήθιστος» αναφέρει ο Rafi Ahmed, ένας ανοσολόγος με ειδίκευση στους ιούς από το Πανεπιστήμιο Emory στην Ατλάντα της Γεωργίας των ΗΠΑ. Οι επίδραση των ιών τύπου «χτυπώ και φεύγω» όπως ο νοροϊός, που προκαλούν άμεση νοσηρότητα πιθανότατα οφείλονται στον ίδιο τον ιό. Αντίθετα, τα άτομα που έχουν μολυνθεί από ιούς, όπως ο κορωνοϊός, δεν εμφανίζουν συμπτώματα μέχρι αρκετές ημέρες μετά τη μόλυνση. Μέχρι τότε, η παράπλευρη βλάβη από την ανοσολογική απόκριση συμβάλλει συχνά στην τελική κλινική εικόνα της ασθένειας. «Αλλά είναι δύσκολο για να υπολογίσουμε τη συμβολή του καθενός», λέει ο Ahmed. «Είναι σχεδόν πάντα ένας συνδυασμός των δύο».

Πάντως ελλείψει απάντησης, και μέχρι την παραγωγή εμβολίου οι ερευνητές πιθανότητα θα καταλήξουν σε μια συνδυαστική θεραπεία, που θα μπορούσε να περιλαμβάνει έναν αναστολέα IL-6 που δεν καταστέλλει πλήρως το ανοσοποιητικό σύστημα, σε συνδυασμό με ένα αντιικό φάρμακο που στοχεύει άμεσα τον ιό.



Ευρωπαϊκός Οργανισμός Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων (ΑΕΕ): Πιθανή αύξηση του κινδύνου θανάτου και της αναπηρίας από τα ΑΕΕ κατά τη διάρκεια της πανδημίας του COVID-19
O Ευρωπαϊκός Οργανισμός ΑΕΕ προειδοποιεί για τις πιθανές επιπτώσεις της πανδημίας του COVID-19 στην αντιμετώπιση ασθενών με ΑΕΕ

Βασιλεία 8-4-2020
Περίπου 1.500.000 Ευρωπαίοι πολίτες εκδηλώνουν κάποιο ΑΕΕ σε ετήσια βάση.  Το 20% των ασθενών αυτών καταλήγει λόγω του ΑΕΕ, ενώ το 1/3 παρουσιάζει υπολειμματική αναπηρία και εξάρτηση. Η πιθανότητα της καλής λειτουργικής έκβασης των ασθενών με ΑΕΕ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ταχύτητα με την οποία οι ασθενείς αυτοί προσέρχονται σε νοσοκομεία στα οποία υπάρχει πρόσβαση σε εξειδικευμένες θεραπείες για τα ΑΕΕ. Στις θεραπείες αυτές συγκαταλέγονται οι θεραπείες επαναιμάτωσης στο οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ (ενδοφλέβια θρομβόλυση, μηχανική θρομβεκτομή), οι χειρουργικές και ενδοαγγειακές θεραπείες αντιμετώπισης των εγκεφαλικών αγγειακών δυσπλασιών σε ασθενείς με αιμορραγικά ΑΕΕ, η νοσηλεία σε εξειδικευμένες μονάδες αντιμετώπισης ΑΕΕ, οι θεραπείες δευτερογενούς πρόληψης και οι θεραπείες αποκατάστασης.

Σε μια μελέτη συμπλήρωσης ερωτηματολογίων από 426 επαγγελματίες υγείας που αντιμετωπίζουν ασθενείς με ΑΕΕ σε 55 χώρες καταγράφηκε ότι μόνο το 20% των συμμετεχόντων δήλωσε ότι οι ασθενείς με ΑΕΕ αντιμετωπίζονται με το συνήθη τρόπο τόσο στην οξεία φάση όσο και στη φάση της αποκατάστασης στα νοσηλευτικά τους ιδρύματα κατά τη διάρκεια της πανδημίας του COVID-19. Επίσης καταγράφηκε ότι η έλλειψη βέλτιστής θεραπευτικής αντιμετώπισης μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερες πιθανότητες θανάτου και μικρότερες πιθανότητες καλής λειτουργικής έκβασης των ασθενών με ΑΕΕ.

Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένα δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι η επίπτωση των ΑΕΕ έχει ελαττωθεί μετά την έναρξη της πανδημίας του COVID-19, αλλά σε πολλές χώρες λιγότεροι ασθενείς με πιθανά συμπτώματα εκδήλωσης ΑΕΕ προσέρχονται στα νοσοκομεία. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικά αίτια όπως ο φόβος να μολυνθούν από τον ιό κατά την επίσκεψη τους στο νοσοκομείο και η υποκειμενική τους θεώρηση ότι το ιατρικό προσωπικό δεν έχει χρόνο να ασχοληθεί με τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ΑΕΕ λόγω των ανειλημμένων υποχρεώσεων του που σχετίζονται με την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19. 

O Ευρωπαϊκός Οργανισμός ΑΕΕ υποστηρίζει τις προσπάθειες διαχείρισης της πανδημίας με COVID-19 και της αντιμετώπισης ασθενών με COVID-19. Παράλληλα όμως, δίνει ιδιαίτερη έμφαση στη σημασία της έγκαιρης προσέλευσης ασθενών με ΑΕΕ στα νοσοκομεία και συστήνει ότι θα πρέπει να διατηρηθεί το ίδιο επίπεδο αντιμετώπισης ασθενών με ΑΕΕ (συμπεριλαμβανομένων των ενδοφλέβιων και ενδοαγγειακών θεραπειών επαναιμάτωσης) που ίσχυε και πριν από την εκδήλωση της πανδημίας. Οι θεραπευτικές αυτές υπηρεσίες θα πρέπει να παρέχονται σε όλους τους ασθενείς με ΑΕΕ, ανεξάρτητα από τυχόν λοίμωξη με COVID-19 ώστε να αποφευχθούν τυχόν «παράπλευρες απώλειες» λόγω ανεπαρκούς αντιμετώπισης των ΑΕΕ τα οποία είναι μια ομάδα παθήσεων με υψηλό κίνδυνο θανάτου και αναπηρίας.

Γεώργιος Τσιβγούλης
Καθηγητής Νευρολογίας ΕΚΠΑ
Β Νευρολογική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο «Αττικόν»
Γενικός Γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Αγγειακών Εγκεφαλικών Νόσων
Μέλος του Διοικητικό Συμβουλίου του Ευρωπαϊκού Οργανισμού ΑΕΕ (Member of European Stroke Organization Board of Directors)
Email: gtsivou@med.uoa.gr, tsivgoulisgiorg@yahoo.gr 


COVID-19: Συχνές ερωτήσεις – απαντήσεις για ασθενείς με νεοπλασματικές παθήσεις
Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) απαντά σε βασικά ερωτήματα που θέτουν ασθενείς με νεοπλασματικές παθήσεις στην εποχή της πανδημίας COVID-19 (https://www.asco.org/asco-coronavirus-information).

1. Μπορείτε να περιγράψετε εν συντομία τι σημαίνει να είσαι «ανοσοκατεσταλμένος»;
Ο όρος «ανοσοκατεσταλμένος» αναφέρεται σε άτομα με ανοσοποιητικό σύστημα πιο εξασθενημένο ή λιγότερο ισχυρό από αυτό του μέσου υγιούς ενήλικα. Ο πρωταρχικός ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος είναι να πραγματοποιεί την καταπολέμηση των λοιμώξεων. Τα άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ιογενών λοιμώξεων όπως COVID-19. Υπάρχουν πολλοί λόγοι που μπορεί να προκαλέσουν ανοσοκαταστολή, όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης ή οι καρδιακές παθήσεις, η μεγαλύτερη ηλικία ή οι επιλογές τρόπου ζωής, όπως το κάπνισμα. Οι ασθενείς με νεοπλασματικές παθήσεις ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανοσοκαταστολής, ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου που έχουν, τον τύπο θεραπείας που λαμβάνουν, τα συνοδά νοσήματα και την ηλικία τους. Ο κίνδυνος εμφάνισης ανοσοανεπάρκειας είναι συνήθως υψηλότερος κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη δοκιμασία ελέγχου για να προσδιοριστεί εάν ένα άτομο έχει ανοσοκαταστολή, αν και ευρήματα όπως ο χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων ή τα χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων (ανοσοσφαιρινών) στο αίμα ενδέχεται να υποδεικνύουν μια κατάσταση ανοσοκαταστολής.

2. Εάν έχω ιστορικό νεοπλασματικής πάθησης αυξάνεται ο κίνδυνος για επιπλοκές από COVID-19 (SARS-CoV-2);
Φαίνεται ότι οι ασθενείς με ενεργό νεοπλασματική νόσο, καθώς και αυτοί που έχουν ιστορικό νεοπλασίας, μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για επιπλοκές από COVID-19. Υπάρχουν επίσης στοιχεία από μία μελέτη (Liang et al, Lancet Oncol,, 14Feb2020, http: //dx.doiorg/10.1016/S1470- 2045 (20) 30096-6) που αναφέρει ότι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της ανάγκης για φροντίδα σε μονάδα εντατικής θεραπείας, μηχανικού αερισμού (σε αναπνευστήρα) ή θανάτου, σε σύγκριση με άλλους ασθενείς που δεν είχαν καρκίνο. Ωστόσο, αυτή είναι μια μόνο μελέτη, και ο μικρός αριθμός καρκινοπαθών σε αυτή τη μελέτη (18 ασθενείς) δεν καθιστά τα αποτελέσματα απαραίτητα γενικεύσιμα σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο.

3. Εάν έχω λάβει χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία κατά το παρελθόν αυξάνεται ο κίνδυνος νόσησης από COVID-19 ή/και πιο σοβαρών συμπτωμάτων;
Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι οποιεσδήποτε θεραπείες για τον καρκίνο αυξάνουν τον κίνδυνο για νόσηση από COVID-19 περισσότερο ή λιγότερο από οποιονδήποτε άλλον που είναι εκτεθειμένος στον ιό. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι οι ασθενείς με καρκίνο μπορεί να βιώνουν σοβαρότερη μόλυνση από COVID-19 εάν νοσήσουν, πιθανώς επειδή ο καρκίνος και η θεραπευτική αντιμετώπισή του μπορούν να συμβάλουν στην αποδυνάμωση του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για καρκίνο αλληλεπιδρούν επίσης με το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης συχνότερα από τον γενικό πληθυσμό, οπότε μεγαλύτερη έκθεση σε αυτό το περιβάλλον μπορεί να συμβάλει σε υψηλότερο κίνδυνο μόλυνσης, αλλά αυτό δεν είναι γνωστό με βεβαιότητα. Λάβετε, ωστόσο, υπόψη ότι η παράλειψη θεραπείας για νεοπλασματική πάθηση εξαιτίας ανησυχιών σχετικά με τον κίνδυνο μόλυνσης με το COVID-19 είναι μια σοβαρή απόφαση και κάτι που πρέπει να συζητηθεί με τον ογκολόγο σας σε εξατομικευμένη βάση.

4. Πρέπει οι επιζώντες από νεοπλασματικές παθήσεις να ακολουθήσουν τις συστάσεις γενικής δημόσιας υγείας που εκδίδει το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων και οι αντίστοιχες αρχές κάθε χώρας;
Οι γενικές συστάσεις για τη δημόσια υγεία που εκδίδονται από το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των Η.Π.Α. (CDC) έχουν νόημα ανά πάσα στιγμή, αλλά περισσότερο σε περιόδους όπως η πανδημία COVID-19. Η διατήρηση της κοινωνικής αποστασιοποίησης, το συχνό και σωστό πλύσιμο των χεριών, η χρήση μάσκας, η διατήρηση καθαρών και απολυμασμένων επιφανειών και η αποφυγή επαφής των χεριών  με το πρόσωπο είναι όλες καλές στρατηγικές για όλους, και ειδικά για τους ασθενείς αυτούς που μπορεί να βρίσκονται σε σχετική ανοσοκαταστολή. 

5. Τι συμβουλές έχετε για ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπείες καρκίνου από το στόμα, όπως αναστολείς τυροσινικών κινασών (TKIs) και ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες (IMiDs);
Ανεξάρτητα από το είδος της θεραπείας, η καλύτερη συμβουλή είναι να μιλήσετε με τον θεράποντα ιατρό σας σχετικά με το εάν είναι απαραίτητες ή όχι οι τροποποιήσεις στο θεραπευτικό σας σχήμα. Ελλείψει συμπτωμάτων ή σημείων λοίμωξης από COVID-19, η συνέχιση της θεραπείας του καρκίνου είναι πιθανότατα η καλύτερη τακτική. 

6. Όσοι λαμβάνουν ορμονικές θεραπείες, όπως για καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο να νοσήσουν από COVID-19 ή/και να έχουν πιο σοβαρά συμπτώματα;
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι οι ορμονικές θεραπείες μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο για νόσηση από COVID-19 ή/και να αυξήσουν την πιθανότητα σοβαρής νόσησης. Οι περισσότερες ορμονικές θεραπείες δεν καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

7. Εάν ένας ασθενής με ιστορικό καρκίνου ή σε θεραπεία για καρκίνο αισθάνεται κάποια συμπτώματα, όπως πυρετός ή βήχας, θα πρέπει πρώτα να έρθει σε επαφή με τον ογκολόγο/αιματολόγο τους ή τον οικογενειακό ιατρό τους;
Σε περίπτωση ενεργού αντινεοπλασματικής θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να επικοινωνήσουν τηλεφωνικά με τον ογκολόγο/αιματολόγο τους για τις απαραίτητες οδηγίες. Εάν δεν είστε σε ενεργή αντινεοπλασματική θεραπεία, τότε μπορείτε να επικοινωνήσετε με τον οικογενειακό ιατρό μέσω τηλεφώνου και να λάβετε σχετικές οδηγίες.

8. Αν κάποιος πρόκειται να ξεκινήσει αντινεοπλασματική θεραπεία, θα πρέπει να εξετάσει την αναβολή της θεραπείας λόγω του COVID-19;
Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη για την αναβολή της αντινεοπλασματικής θεραπείας, προκειμένου να αποφευχθεί πιθανή μόλυνση από COVID-19. Οι ασθενείς θα πρέπει να μιλήσουν με τον θεράποντα ιατρό σχετικά με τους κινδύνους αναβολής της θεραπείας συγκριτικά με το πιθανό όφελος από τη μείωση του κινδύνου μόλυνσής τους. Οι παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη περιλαμβάνουν τους στόχους της αντινεοπλασματικής θεραπείας, την πιθανότητα να ελεγχθεί η νεοπλασία με τη σχεδιαζόμενη θεραπεία, τη συχνότητα και τις παρενέργειες της θεραπείας καθώς και την υποστηρικτική φροντίδα που είναι διαθέσιμη για τη μείωση των παρενεργειών της.

9. Έχω έναν κεντρικό φλεβικό καθετήρα (port). Τι πρέπει να κάνω για να διασφαλίσω τη λειτουργία του? 
Υπάρχουν ενδείξεις ότι το ξέπλυμα μπορεί να πραγματοποιείται σε διαστήματα έως και κάθε 12 εβδομάδες, χωρίς αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ή επιπλοκές. Συζητήστε με τον θεράποντα ιατρό σχετικά με το χρονοδιάγραμμα ξεπλύματος που είναι κατάλληλο για εσάς και ρωτήστε εάν μπορεί να είστε σε θέση να ξεπλύνετε τη θύρα μόνοι σας, εάν καταστεί απαραίτητο.

10. Έχω ιστορικό νεοπλασματικής πάθησης, δε λαμβάνω κάποια θεραπεία αλλά πραγματοποιώ τακτικά απεικονιστικούς επανελέγχους και εξετάσεις για την ανίχνευση πιθανής υποτροπής. Πρέπει να συνεχίσω και με ποια συχνότητα;
Γενικά, όπως συνιστάται από το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων, οι επισκέψεις σε κλινικές που μπορούν να αναβληθούν χωρίς άμεσο κίνδυνο για τον ασθενή πρέπει να αναβληθούν. Αυτό περιλαμβάνει επισκέψεις ρουτίνας για την ανίχνευση πιθανής υποτροπής της νεοπλασματικής πάθησης. Σε πολλές περιπτώσεις, η συνιστώμενη συχνότητα αυτών των επανελέγχων έχει ήδη ένα εύρος (π.χ. 3 έως 6 μήνες), οπότε η παράταση του χρονικού διαστήματος μεταξύ των επανελέγχων ενδέχεται να παραμένει εντός των συστάσεων. Αν όμως αναπτύξετε ένα νέο σύμπτωμα που μπορεί να υποδηλώνει επανεμφάνιση της νεοπλασματικής νόσου, θα πρέπει άμεσα να επικοινωνήσετε με τον θεράποντα ιατρό σας.

11. Υπάρχει κάτι που μπορώ να κάνω για να βελτιώσω τη γενική μου υγεία και το ανοσοποιητικό μου σύστημα;
Πρέπει να ακολουθείτε τις συστάσεις του θεράποντος ιατρού και τις γενικές συστάσεις για έναν υγιεινό τρόπο ζωής. Μην καπνίζετε, ακολουθήστε μια ισορροπημένη διατροφή πλούσια σε φρούτα και λαχανικά, να έχετε τακτική σωματική δραστηριότητα και ακολουθείτε τις οδηγίες της δημόσιας υγείας για την κοινωνική αποστασιοποίηση και το πλύσιμο των χεριών.


Σημαντική δημοσίευση από Έλληνες Ερευνητές σχετικά με COVID 19
Ομάδα ερευνητών της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών με επικεφαλής τον Καθηγητή Παθολογίας-Λοιμώξεων Ευάγγελο Γιαμαρέλλο σε συνεργασία με άλλους ερευνητές της Ελληνικής Ομάδας Μελέτης της Σήψης (www.sepsis.gr) περιέγραψαν την πολύπλοκη διαταραχή που προκαλεί ο ιός Covid-19 στο ανθρώπινο σώμα. Στην εργασία τους, που έχει γίνει αποδεκτή για δημοσίευση στο διεθνούς κύρους επιστημονικό περιοδικό Cell Host & Microbe, περιγράφουν αναλυτικά πώς η νόσος Covid-19 οδηγεί τον οργανισμό σε αναπνευστική ανεπάρκεια. «Αυτό γίνεται με δύο δρόμους», σχολιάζει ο Καθηγητής Ε. Γιαμαρέλλος. Και προσθέτει: «Ο ένας δρόμος κατευθύνεται από μία πρωτεϊνη που ονομάζεται ιντερλευκίνη-1 και ο άλλος από μία άλλη πρωτεϊνη που ονομάζεται ιντερλευκίνη-6. Ευτυχώς υπάρχουν διαθέσιμα φάρμακα που στοχεύουν και τις δύο πρωτεϊνες».
 
Οι συγγραφείς της δημοσίευσης είναι:
Ε. Γιαμαρέλλος, M. Netea, Ν. Ροβίνα, Κ. Ακινόσογλου, Α. Αντωνιάδου,
Ν. Αντωνάκος, Γ. Δαμοράκη, Θ. Γκαβογιάννη, Μ.Ε. Αδάμη, Π. Κατσαούνου,
Μ. Νταγάνου, Μ. Κυριακοπούλου, Γ. Δημόπουλος, Ι. Κουτσοδημητρόπουλος,
Δ. Βελισσάρης, Π. Κουφαργύρης, Α. Καραγεώργος, Κ. Κατρίνη, Β. Λεκάκης,
M. Lupse, Α. Κωτσάκη, Γ. Ρενιέρης, Δ. Θεοδούλου, Β. Πάνου, Ε. Κουκάκη,
Ν. Κουλούρης, Χ. Γώγος, Α. Κουτσούκου


* Στο συνημμένο αρχείο θα βρείτε το θέμα «Συστάσεις θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με COVID-19», που περιέχει και πίνακες.



 1 αρχεία διαθέσιμα για download 
Proslipsis.gr - Θέμα - Συστάσεις θρομβοπροφύλαξης σε ασθενείς με COVID-19 2142020.pdf

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 Επιστροφή  Κορυφή σελίδας

ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ
ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ η με οποιονδήποτε τρόπο αναδημοσίευση, αναπαραγωγή, κατά παράφραση ή διασκευή απόδοση του περιεχομένου της εφημερίδας, χωρίς την γραπτή άδεια του εκδότη. Κάθε δημόσια αναφορά στο περιεχόμενο της συνεπάγεται και αναφορά του ονόματός της, όπως η δημοσιογραφική δεοντολογία επιτάσσει.

 

 

[Αρχική σελίδα]  [Αγορά Εργασίας]  [Επιχειρηματικότητα]  [Προσλήψεις στο Δημόσιο]  [Εκπαίδευση]  [Σεμινάρια]  [Νομοθεσία]  [Βιβλία]
Διεύθυνση: Λ. Ριανκούρ 73, 11524 Αθήνα, mail: info@proslipsis.gr
©  2004-2020  proslipsis.gr, All rights reserved